|
Н.Ю. Арбатская
Йод–дефицитные
заболевания (ЙДЗ) являются одними из наиболее распространенных неинфекционных
заболеваний человека. Причина йодной недостаточности относительно проста: она
развивается там, где в окружающей среде содержится мало йода и где население не
получает адекватного количества этого микроэлемента с привычными продуктами
питания и напитками.
Ранее дефицит йода ассоциировался с эндемическим зобом, распространенность
которого коррелирует со степенью йодной недостаточности, достигая 100% в
регионах тяжелого йод–дефицита. В 80–90–х годах прошлого столетия удалось
получить более реальное представление как о спектре патологических состояний,
вызываемых у человека недостаточностью йода, так и о многомиллионных жертвах
этой формы нарушения питания во всем мире. По определению ВОЗ (2001), ЙДЗ
называются все патологические состояния, развивающиеся в популяции вследствие
недостаточности йода, которые могут быть предотвращены при нормализации его
потребления (табл. 1). Для нормального функционирования щитовидной железы (ЩЖ)
человеку в сутки необходимо получать 100–200 мкг йода, который является частью
молекул гормонов тироксина (Т4), содержащего 4 атома йода, и трийодтиронина
(Т3), в состав которого входят 3 атома йода. Т4 и Т3 стимулируют скорость
потребления кислорода всем организмом, а также отдельными тканями и
субклеточными фракциями. Проникая в ядро клетки, тиреоидные гормоны (ТГ)
взаимодействуют с рецепторами хроматина, благодаря чему возрастает активность
РНК–полимеразы и увеличивается образование высокомолекулярной РНК.
Помимо генерализованного влияния на геном, ТГ (в большей степени Т3) могут
избирательно стимулировать синтез РНК, кодирующей синтез специфических белков
различных органов и тканей. ТГ в сочетании с адреналином и инсулином способны
повышать захват кальция клетками и увеличивать в них концентрацию цАМФ, а также
транспорт аминокислот и сахаров через клеточную мембрану. Регуляция синтеза и
секреции гормонов ЩЖ осуществляется центральной нервной системой (ЦНС) через
гипоталамо–гипофизарную систему. Гипоталамус секретирует тиреотропин–рилизинг
гормон (ТРГ),который, попадая в гипофиз, стимулирует выработку тиреотропного
гормона (ТТГ). ТТГ по кровяному руслу достигает ЩЖ и регулирует ее рост и
функцию. В условиях дефицита йода снижается синтез и секреция тиреоидных
гормонов, что приводит к развертыванию цепи приспособительных реакций,
стимулирующих механизмы захвата йода щитовидной железой и последующие этапы его
внутритиреоидного метаболизма. Длительный дефицит йода, а также ситуации,
требующие повышенного количества ТГ, в частности, беременность, могут привести к
срыву механизмов адаптации с последующим развитием целого ряда заболеваний
(табл. 1), обусловленных влиянием йодной недостаточности на рост и развитие
организма. Таким образом, основную проблему здравоохранения в связи с дефицитом
йода составляет не видимое проявление последнего (зоб), а негативное влияние
йодной недостаточности на развивающийся мозг плода и новорожденного. Крайняя
степень дефицита йода клинически проявляется эндемическим кретинизмом – глубоким
нарушением умственного и физического развития. Однако и меньшие степени йодной
недостаточности, влияя на гомеостаз тиреоидных гормонов в системе
мать–плацента–плод, могут нарушать развитие мозга, что, как правило, проявляется
общим снижением интеллектуального потенциала общества. Именно этот факт является
основанием для международных усилий по ликвидации ЙДЗ.
В настоящее время уточнена роль тиреоидных гормонов беременной женщины в
формировании психоневрологического статуса ее будущего ребенка. Закладка ЩЖ
плода происходит на 4–5–й неделе внутриутробного развития, на 10–12–й неделе она
способна накапливать йод и синтезировать йодтиронины, и только к 16–17–й неделе
беременности ЩЖ плода полностью дифференцирована и активно функционирует.
Материнские ТГ обнаруживаются у плода уже на эмбриональной стадии развития (от
зачатия до 12 недели беременности), т.е. когда его собственная ЩЖ еще не
функционирует. В эмбриональный период ТГ обеспечивают процессы нейрогенеза,
активно участвуют в формировании слуха и тех церебральных структур, которые
отвечают за моторные функции человека. Дефицит материнских ТГна этом этапе
развития приводит к снижению интеллекта и слуха у будущего ребенка и формирует
психомоторные нарушения. Эти данные подтверждены группой исследователей (D.
Glinoer, J. Haddow, R. Klein и др.), которые в конце прошлого века доказали
возможность трансплацентарного переноса материнских ТГ, их роль в формировании
мозга плода и корреляцию тяжести материнской гипотироксинемии с тяжестью
ментальных нарушений у потомства. По данным авторов, основной причиной дефицита
ТГ у беременных женщин являются аутоиммунный тиреоидит и дефицит йода в
окружающей среде. Во второй половине беременности и в неонатальном периоде также
происходят важные процессы формирования головного мозга: нейрональная
пролиферация и миграция, миелинизация нервных волокон.
Процесс миелинизации не возможен без активного участия ТГ, вырабатываемых, в
основном, ЩЖ плода. Всего 20% общего пула фетальных тиреоидных гормонов имеют
материнское происхождение. Однако в случае снижения функциональной активности
фетальной ЩЖ материнские ТГ обладают протекторным эффектом. Отсюда следует, что
залогом нормального интеллектуального и физического развития ребенка является
высокая функциональная активность ЩЖ матери на протяжении всей беременности. Уже
с первых недель беременности происходит ряд физиологических изменений в
гипоталамо–гипофизарно–тиреоидной системе женщины, которые прямо или косвенно
стимулируют ее ЩЖ вырабатывать необходимое количество ТГ для нормального
эмбриогенеза. Наиболее мощным стимулятором ЩЖ в первой половине беременности
является хорионический гонадотропин (ХГ), который имеет структурное сходство с
ТТГ. Значительная концентрация ХГ на ранних сроках беременности приводит к
гиперстимуляции ЩЖ женщины и возрастанию уровней Т4 и Т3, что по принципу
отрицательной обратной связи может приводить к транзиторному снижению ТТГ. По
данным D. Glinoer (1995), у 18–20% беременных уровень ТТГ в I триместре
беременности может быть ниже пределов нормальных значений. Во II и III
триместрах беременности уровень ТТГ в большинстве случаев возвращается к норме,
но иногда может оставаться сниженным вплоть до родов. При многоплодной
беременности уровень ХГ достигает очень высоких значений, а ТТГ в первой
половине беременности оказывается значительно снижен (или даже подавлен)
практически у всех женщин. Физиологическое нарастание продукцииэстрогенов во
время беременности стимулирует повышенный синтез тироксинсвязывающего глобулина
(ТСГ) в печени, уровень которого к 18–20 неделе беременности удваивается.
Повышение уровня ТСГ сопровождается дополнительным связыванием биологически
активных Т4 и Т3, что приводит к увеличению концентрации связанных с белком Т4 и
Т3 и транзиторному снижению свободных фракций гормонов. Снижение последних
вызывает дополнительную стимуляцию ЩЖ беременной со стороны ТТГ. В результате
свободные фракции Т4 и Т3 сохраняются на нормальном уровне, тогда как уровень
общих (свободных и связанных с ТСГ) Т4 и Т3 оказывается в норме повышен у всех
беременных женщин. Возможно, таким образом создается дополнительный резерв
тиреоидных гормонов во время беременности. Кроме того, в период гестации
происходит постепенное увеличение объема почечного кровотока, возникает
клубочковая гиперфильтрация, что приводит к повышению экскреции йода с мочой и
создает дополнительную косвенную стимуляцию ЩЖ женщины. Формирование и
функционирование фетоплацентарного комплекса также обусловливает изменение
метаболизма ТГ.
Плацента содержит большое количество дейодиназы 3–го типа, осуществляющей
трансформацию материнского Т4 в реверсивный Т3, а также Т3 в Т2 (дийодтиронин),
то есть превращение биологически активных ТГ в неактивные метаболиты.
Дейодирование Т4 в плаценте регулирует поступление Т3 в ткани плода, что
оберегает ребенка от избыточного или недостаточного поступления материнских
гормонов. В то же время за счет этой реакции плод получает йод и использует его
для синтеза собственных ТГ. Таким образом, в условиях йодного дефицита
плацентарное дейодирование ТГ матери может стать дополнительным источником йода
для плода и еще одной причиной гиперстимуляции ЩЖ матери. Если вне беременности
умеренный дефицит йода в организме может компенсироваться интенсификацией
синтеза ТГ, то под действием вышеперечисленных факторов гиперстимуляции
щитовидной железы беременной может происходить декомпенсация адаптивных
механизмов с ее двумя главными последствиями: формирование зоба и относительной
гестационнойгипотироксинемии.
В условиях йодного дефицита снижается синтез и секреция Т4 и Т3, для которых
йод является субстратом, что по принципу обратной связи приводит к активации
синтеза ТТГ. Под влиянием стимуляции ТТГ в щитовидной железе происходит
адаптация механизмов поглощения йода и других этапов его метаболизма. Одним из
проявлений этой адаптации является преимущественный синтез и секреция Т3,
который, в свою очередь, является наиболее активным тиреоидным гормоном; при
этом на его синтез требуется не 4, а всего 3 атома йода. Путем ТТГ–зависимого
увеличения поглощения йода ЩЖ захватывает из крови все большее количество
экзогенного йода и увеличивает повторное использование эндогенного йода, что
повышает эффективность биосинтеза ТГ. Под влиянием ТТГ происходит как
гипертрофия (увеличение в размерах) так и гиперплазия (увеличение количества)
фолликулярных клеток ЩЖ. В результате железа увеличивается в размере и объеме и
формируется зоб, что на начальных этапах можно считать компенсаторной реакцией,
направленной на обеспечение организма тиреоидными гормонами в условиях йодного
дефицита. Даже легкий дефицит йода является причиной увеличения объема ЩЖ женщин
к концу беременности на 20–40% по сравнению с этим показателем до беременности,
при этом у 10–20% женщин к концу беременности происходит формирование зоба. Как
уже обсуждалось выше, в I триместре беременности, когда происходят активные
процессы эмбриогенеза, ЩЖ плода не функционирует. Следовательно, мать будущего
ребенка вынуждена снабжать его адекватным количеством собственных гормонов.
Кроме того, и сама женщина в связи с высоким уровнем обменных процессов в период
беременности нуждается в дополнительных количествах ТГ.
Продукция Т4 в первой половине беременности для адекватного развития плода
должна увеличиваться на 30–50%. При этом даже у здоровых женщин с хорошими
компенсаторными возможностями щитовидной железы и проживающих в регионах с
достаточным содержанием йода может формироваться физиологическая транзиторная
гестационная гипотироксинемия. Под этим термином подразумевается феномен
снижения уровня циркулирующегов крови свободного Т4 у беременной женщины ниже
его нормального уровня для здоровых беременных, но при этом значения гормона
находятся в пределах нормы для здоровых людей вне беременности. Увеличение
объема ЩЖ (в пределах нормальных размеров), которое возникает в ответ на
снижение уровня Т4, быстро нормализует тиреоидный статус здоровой беременной. В
условиях йодного дефицита ЩЖ женщины еще до беременности функционирует, в той
или иной степени затрачивая свои резервные возможности, и даже мощные
компенсаторные механизмы гиперстимуляции ЩЖ во время беременности в ряде случаев
могут не обеспечить столь значительного увеличения продукции ТГ. Без адекватного
поступления йода компенсаторные возможности ЩЖ беременной ограничены, что
приводит к прогрессивному снижению концентрации свободного Т4 и недостаточному
поступлению гормона в кровь плода на критических этапах роста и развития мозга.
В ряде исследований было показано, что у женщин в условиях даже легкого йодного
дефицита уровень свободного Т4 в I триместре беременности оказывается на 10–15%
ниже по сравнению с таковым у женщин, получающих йодную профилактику. Снижение
уровня тироксина в крови становится еще более выраженным в том случае, если в
результате дефицита йода ЩЖ самого плода также оказывается неспособной
продуцировать необходимое количество этого гормона. Сочетание у беременной
низкого уровня свободного Т4 с нормальным уровнем ТТГ и нормальным или даже
повышенным (!) уровнем свободного Т3 можно объяснить компенсаторной реакцией ЩЖ
в ответ на ухудшение тиреоидного статуса беременной женщины. В тех случаях,
когда увеличение размеров ЩЖ не нормализует тиреоидный статус, включается еще
один компенсаторный механизм – синтез более активного гормона Т3. Компенсаторное
повышение уровня Т3 нормализует уровень ТТГ, что усложняет диагностику
доклинических форм гипотиреоза. На сегодняшний день термин относительная
гестационная гипотироксинемия имеет лишь теоретическое обоснование, поскольку
для этого состояния отсутствуют конкретные диагностические критерии. Однако
именно у женщин с низким уровнем Т4 во время беременности (даже при нормальных
значениях ТТГ и свободного Т3) чаще рождаются дети с легкими психомоторными
нарушениями, которые являются основной причиной снижения усредненного
коэффициента интеллектуального развития населения в регионах йодной
недостаточности.
По данным исследований, у 35% детей этих женщин в возрасте 7 лет уровень IQ
был в 2–3 раза ниже этого показателя у детей контрольной группы. Кроме того,
именно у этих женщин имел место высокий индекс осложнений беременности,
характерных для гипотиреоза: спонтанные аборты, преждевременные роды,
перинатальная смертность, врожденные пороки развития плода, осложнения в родах.
Таким образом, роль гипотироксинемии беременных в формировании психомоторных
нарушений у потомства не вызывает сомнений. Следовательно, чем больше женщин в
регионах с дефицитом йода будут иметь гипотироксинемию во время беременности, а
особенно в I триместре, тем большее количество их детей не смогут достичь
генетически заложенного уровня интеллектуального развития. Известно, что
психомоторные нарушения, возникшие на этапе развития мозга, устранить
невозможно, но их можно предупредить. В связи с этим наибольшее значение
приобретает профилактикаи лечение йодной недостаточности на максимально ранних
сроках гестации, так как профилактические мероприятия, проводимые после I
триместра беременности, не могут улучшить интеллектуальные возможности ребенка.
Наиболее оптимальной является профилактика ЙДЗ у всех женщин фертильного
возраста, особенно у тех, кто планирует беременность.
Последние обязательно должны быть осмотрены эндокринологом, при необходимости
им следует определить объем ЩЖ, ее функциональную активность. Если в результате
обследования исключены патологические состояния ЩЖ, требующие лечения до
наступления беременности (тиреотоксикоз, гипотиреоз, рак ЩЖ и т.д.), женщинам на
этапе предгравидарной подготовки назначается адекватная йодная профилактика –
200 мкг йода в сутки (рекомендации ВОЗ, 2001). Йодную профилактику необходимо
продолжать и назначать во время беременности в виде препаратов йода или
минерально–витаминных комплексов для беременных. Следует отметить, что не во
всех комплексных препаратах для беременных содержится йод или его количество
оказывается недостаточным для периода беременности (как правило, в таких
комплексах содержится 100–150 мкг йода). В таких случаях обязательно следует
добавить к терапии 50–100 мкг йодида калия, в зависимости от содержания йодида в
комплексе, а при его отсутствии – 200 мкг йода. С целью индивидуальной йодной
профилактики у беременных женщин не следует использовать йодсодержащие
биологически активные добавки. Только индивидуальное назначение точно
дозированных лекарственных препаратов йода обеспечивает достаточное поступление
микроэлемента во время беременности для роста и развития плода и обеспечивает
профилактику самых тяжелых ЙДЗ.
Единственным противопоказанием для назначения индивидуальной йодной
профилактики во время беременности является патологический тиреотоксикоз
(болезнь Грейвса, тиреотоксическая аденома). Носительство антител к тиреоидной
пероксидазе (АТ к ТПО) не является противопоказаниям к назначению препаратов
йода, хотя и требует динамического контроля функции ЩЖ на протяжении
беременности. Если беременная получала монотерапиюлевотироксином еще до
беременности, то с целью индивидуальной йодной профилактики ей также необходимо
назначить 200 мкг йода. В ситуации, когда пациентка впервые приходит на
консультацию во время беременности и уже принимает левотироксин по не вполне
понятным показаниям, пересмотр диагноза следует отложить на послеродовый период
в связи с необходимостью временной отмены препарата. Отменять беременной
левотироксин (если доза препарата более 25 мкг в сутки) нецелесообразно,
поскольку его отмена несет риск развития у пациентки гипотироксинемии. Haddow J.
с соавторами (1999) выдвинули предположение о том, что скрининг заболеваний ЩЖ у
всех беременных оправдан, а своевременное назначение лечения, при выявлении
уровня ТТГ в сыворотке крови выше 98 перцентиля от нормативных показателей,
позволяет увеличить IQ их детей приблизительно на 4 пункта. Учитывая данное
обстоятельство, а также риск развития асимптоматической гипотироксинемии у
беременных, проживающих в йод–дефицитных регионах, маскировку симптомов
гипотиреоза или тиреотоксикоза симптомами беременности, риск снижения
интеллектуальных возможностей будущего ребенка велик, что диктует необходимость
обязательного исключения у будущей матери любых заболеваний ЩЖ и назначение
индивидуальной йодной профилактики беременной и планирующей беременность
женщине. Скрининг беременных с целью выявления и лечения заболеваний ЩЖ пока не
входит в перечень обязательного медицинского обследования во время беременности,
хотя, по мнению большинства исследователей, эта процедура является единственно
возможной мерой предупреждения дальнейшего снижения интеллекта населения. На
практике приходится сталкиваться с тем, что беременным женщинам при первом
обращении в медицинское учреждение необоснованно назначается весь спектр
гормональных исследований, с определением общих фракций Т4 и Т3 и использованием
старых низкочувствительных методов определения ТТГ. Исследование функции ЩЖ у
беременных такими способами делает анализ неинформативным и дорогим, так как
зачастую уровень ТТГ оказывается подавленным, а общие фракции тиреоидныхгормонов
повышенными, и для дифференциальной диагностики с патологическим тиреотоксикозом
требуется повторное определение уровня ТТГ высокочувствительным методом и
свободного Т4. Во избежание гипер– и гиподиагностики патологических состояний ЩЖ
во время беременности предлагается возможный алгоритм их диагностики и лечения.
Следует отметить, что обязательным условием исследования гормонов ЩЖ у
беременных является предварительная консультация специалиста – эндокринолога,
знакомого с физиологическими изменениями функции ЩЖ и принципами диагностики и
лечения ее заболеваний в период гестации. Грамотная интерпретация результатов
лабораторных исследований гормонов ЩЖ беременных поможет избежать множества
ненужных (и дорогих!) исследований, назначения небезопасных препаратов (тиреостатики)
во время беременности, обеспечить своевременную профилактику ЙДЗ матери и плода.
Литература
1. Касаткина Э.П. роль асимптоматической гипотироксинемии у беременных с
зобом в формировании ментальных нарушений у потомства // Пробл. Эндокринол. —
2003. – Т. 49. – № 2. – С. 3–7.
2. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Дедов И.И. Заболевания щитовидной железы во
время беременности. Диагностика, лечение, профилактика. Пособие для врачей. М.:
ИнтелТек, 2003.
3. Преодоление последствий дефицита йода: зарубежный опыт. М .: Интерсэн ,
1999.
4. Glinoer D. The Thyroid and Age: Merck European Thyroid Symposium. –
Budapest, 2000. – P. 121–133.
5. Glinoer D., De Nayer P., Delange F. et al. A randomized trial for the
treatment of mild iodine deficiency during pregnancy: maternal and neonatal
effects // J. Clin. Endocrinol. – 1995. – Vol. 80. – P. 258–269.
6. Haddow J.E., Palomaki G.E., Allan W.C. et al. Maternal thyroid deficiency
during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child //
N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – N. 8. – P. 549–555.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
