|
Александр Леонидович Тихомиров, Чезаре
Георгиевна Олейник
Кафедра акушерства и гинекологии МГМСУ
Одним из наиболее значимых научных достижений прошлого века признано открытие
синтеза женских половых стероидов – гормонов, отвечающих за репродуктивную
функцию. Открытие половых гормонов стало новым этапом в развитии контрацепции. О
фармакологических свойствах современных контрацептивных препаратов и их
особенностях рассказывают проф. кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ, докт.
мед. наук Александр Леонидович ТИХОМИРОВ и канд. мед. наук Чезаре Георгиевна
ОЛЕЙНИК.
Таблица. Биологическое действие некоторых прогестагенов
PDF-документ, 22 КБ
>>
С момента, когда впервые в 1923 г. австрийский физиолог Ludwig
Haberlant предложил использовать гормоны для “гормональной стерилизации”, и до
появления в 1961 г. первого, одобренного Управлением по контролю за качеством
продуктов питания и лекарственных средств США противозачаточного средства Enovid,
содержащего 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрелацетата, прошло 38 лет.
Внедрение в клиническую практику оральных контрацептивов (ОК) связано с именем
американского ученого G. Pincus (1960), который показал, что комбинированные
эстроген-гестагенные препараты подавляют овуляцию у 100% женщин.
История существования ОК характеризуется непрерывным развитием,
поиском новых средств. В процессе усовершенствования менялся их количественный и
качественный состав. Первые ОК, применявшиеся в 60-е гг., содержали высокие дозы
как эстрогенов, так и прогестагенов. Наличие у эстрогенов способности повышать
активность прокоагуляционных факторов системы гемостаза негативно сказывалось на
переносимости препаратов и сопровождалось значительной частотой развития
тромбозов и тромбофлебита, увеличением риска смерти на 40% у женщин, принимавших
ОК. Снижение дозы этинилэстрадиола до 50 мкг значительно уменьшило число этих
побочных эффектов (Inman W. et al., 1990). Однако последние данные показывают,
что гестагены также играют роль в возникновении осложнений со стороны
сердечно-сосудистой системы. Поэтому исследователи пришли к выводу, что
целесообразно снижение дозы обоих гормонов. Особого внимания заслуживают
прогестагены нового поколения: гестоден, дезогестрел, норгестимат. Высокое
сродство к рецепторам прогестерона позволило использовать их в низких дозах для
надежной контрацепции. Основное достоинство этих препаратов заключается в
незначительном воздействии на липидный спектр крови, что позволяет обеспечить
практически полную безопасность современных низкодозированных ОК с учетом
противопоказаний к их применению. Стало очевидным, что для надежной контрацепции
нет необходимости в использовании высоких доз стероидных компонентов, а
метаболические и другие неблагоприятные влияния на функциональное состояние
различных органов и систем женского организма значительно уменьшаются при
снижении дозы стероидов в ОК. В настоящее время дозы эстрогенного компонента в
контрацептивах снижены в 3-5 раз, а гестагенного в 5—20 раз по сравнению с
монофазными контрацептивами первого поколения. В настоящее время по
рекомендациям ВОЗ доза эстрогенного компонента в комбинированных оральных
контрацептивах (КОК) не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола. Однако даже
еще большее снижение дозы — до 20 мкг не оказывает существенного влияния на
качество подавления овуляции (снижение уровней лютеинизирующего гормона,
прогестерона и эстрадиола).
Наибольшее распространение получили КОК. Они являются самым
популярным методом контрацепции во всех странах мира.
Механизм действия КОК достаточно сложен. На сегодняшний день
общепризнанным является утверждение о действии КОК на 5 различных уровнях:
прямого на ЦНС и опосредованного – на яичники, маточные трубы, цервикальную
слизь и эндометрий.
Во-первых, КОК действуют центрально на уровне
гипоталамо-гипофизарной системы. Известно, что эстрогенный компонент КОК,
являющийся супрессором овуляции, подавляет циклическую секрецию
гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, снижая в дальнейшем секрецию
гонадотропного фолликулостимулирующего гормона, что приводит к снижению
овариальной активности и созреванию фолликулов. В результате такого действия
эстрогенов отсутствует и циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови.
Как следствие этого, не происходит стимуляции пика лютеинизирующего гормона в
середине цикла, что вместе с отсутствием зрелых фолликулов и обусловливает
подавление овуляции. Рядом исследований показана также корреляция между
способностью стероидов активировать обмен дофамина в дофаминергических нейронах
тубероинфундибулярной зоны гипоталамуса и их свойством блокировать овуляцию (Fuxe
K. et al., 1971). Эти данные позволяют рассматривать КОК как препараты
нейротропного действия.
Во-вторых, КОК оказывают непосредственное влияние на яичники
(“овариальный механизм действия”). Секреция эстрогенов снижается в два раза.
Содержание в плазме эстрадиола очень низкое и обычно соответствует ранней
пролиферативной фазе. Внешний вид яичников сходен с таковым у постменопаузальных
женщин – они уменьшены в размерах и содержат много атретических фолликулов.
Прямое действие КОК на яичник доказывается тем, что на фоне их приема нарушается
ответная реакция на введение экзогенных гонадотропинов и, как правило, исчезают
фолликулярные кисты.
В-третьих, под влиянием КОК замедляется перистальтика маточных
труб и прохождение по ним яйцеклетки.
В-четвертых, под влиянием КОК снижается содержание сиаловой
кислоты в слизи цервикального канала, что способствует изменению ее
биохимических свойств. Слизь становится более вязкой и резистентной для
пенетрации сперматозоидов.
В-пятых, КОК могут влиять на эндометрий, нарушая
имплантацию бластоцисты. Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой
регрессии в пролиферативной фазе, и в нем появляется преждевременная секреторная
трансформация желез, а иногда и атрофические изменения; в строме отмечается
децидуальноподобная трансформация. При воздействии КОК на эндометрий стромальный
компонент всегда преобладает над железистым. Железы не достигают полного
развития, как это имеет место в нормальном менструальном цикле, что приводит к
появлению абортивной секреции в эпителии. Подвергается значительным изменениям и
сосудистая сеть эндометрия: полностью угнетается развитие спиральных артерий, а
вместо них развивается разветвленная сеть капилляров, особенно в поверхностных
слоях слизистой матки. Все эти изменения приводят к тому, что эндометрий
становится малопригодным для имплантации и развития бластоцисты.
Гормональные контрацептивы влияют также и на другие системы
организма, оказывая биохимическое, метаболическое и иммунологическое действие.
На сегодняшний день особое место в исследовании КОК занимает
гестагенный компонент.
Эффективность прогестагенов определяется по следующим параметрам:
способности блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать
гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Прогестагены
наряду с гестагенным влиянием обладают и другими биологическими эффектами.
На сегодняшний день особое место среди гестагенов, входящих в
состав КОК, занимают прогестагены третьего поколения. Среди них имеются
различия, но не столь существенные. Основным отличием является расположение
отдельных восстановительных боковых цепочек основной молекулы стероида. Гестоден,
входящий в состав микродозированных КОК, – это один из новых прогестагенов
третьего поколения. Этот прогестаген, с высокой прогестагенной активностью при
пероральном введении, обладает также и высокой селективностью. Двойная связь в
положении С15 у гестодена увеличивает его связывающую способность с рецепторами
прогестерона по сравнению с рецепторами тестостерона. Поступая в кровь, а затем
к органам и тканям женского организма, все стероиды связываются с рецепторами к
прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д. и оказывают
свое биологическое действие. Выраженность того или иного действия обусловлена
различным сродством прогестагенов к рецепторам того или иного стероида. Как
гестоден, так и дезогестрел более селективны в отношении рецепторов прогестерона
и обладают меньшим антиэстрогенным действием по сравнению с левоноргестрелом (Loudon
N.,1991).
По сравнению с другими гестагенами (дезогестрел, норгестимат)
гестоден является наиболее активным. Он не метаболизируется при первичном
прохождении через печень, обладает 100%-ной биодоступностью и по своим эффектам
наиболее близок к естественному прогестерону. Иными словами, весь принимаемый
гестоден поступает в системный кровоток, что позволяет избежать как недостатка,
так и превышения оптимальной дозировки и соответственно устранить зависимость
действующей концентрации гестагена от скорости обменных процессов, которая
определяется целым рядом факторов (особенностями питания, временем суток,
психоэмоциональным состоянием и др.).
Как и левоноргестрел, прогестагены третьего поколения входят в
группу прогестагенов под названием “гонаны” (производные 19-нортестостерона,
обладающие остаточной андрогеничностью). Гестоден обладает большей способностью
связываться с рецепторами прогестерона (следовательно, и подавлять овуляцию) по
сравнению с левоноргестрелом, хотя различия между этими двумя прогестагенами в
отношении способности связываться с глобулином, связывающим половые стероиды, а
следовательно, и в степени андрогеничности, не столь уж и велики.
Все же гестоден обладает не только большей прогестагенной
активностью по сравнению с левоноргестрелом, но и существенно меньшей
андрогеничностью. Это подтверждается анализом изменений уровней холестерина ЛПВП
и соотношением ЛПВП/ЛПНП в многочисленных исследованиях, посвященных КОК,
содержащим гестоден.
Отношение между процентом связывания прогестагенов с
прогестероновыми рецепторами и уровнем их связывания с рецепторами андрогенов
называется индексом селективности. Некоторые исследования прогестероновых
рецепторов in vitro как на человеке, так и на мышах показали, что связывание
норэтинодрона и левоноргестрела (прогестагенов первого и второго поколений) на
80 и 40% ниже, чем гестодена. А связывание гестодена с андрогенными рецепторами
ниже, чем у левоноргестрела (прогестагена второго поколения).
Итак, гестоден обладает выраженным гестагенным действием, чуть
меньшим антиэстрогенным действием, практически не оказывает андрогенного эффекта
и у него не обнаружен эстрогенный эффект.
В настоящее время более 90% женщин, применяющих КОК, используют
именно низко- и микродозированные КОК, в состав которых входят прогестагены
третьего поколения. Среди них одним из перспективных можно считать современные
КОК, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Такие КОК не
оказывают клинически значимого влияния на метаболизм, характеризуются высокой
контрацептивной надежностью и безопасностью, хорошим контролем менструального
цикла и низкой частотой побочных эффектов при длительном применении.
Статья опубликована в журнале
Фармацевтический вестник
|
