|
К.м.н. О.Р. Григорян, профессор М.Б. Анциферов
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Диабетологичесский центр Департамента здравоохранения города Москвы
В последние годы активное внедрение в клиническую практику гормональной
заместительной терапии (ГЗТ) с целью коррекции ранних и поздних проявлений
климактерического синдрома стало возможным не только у здоровых женщин, но и у
пациенток с эндокринными заболеваниями. Однако, по данным анкетирования больных
СД женщин, проживающих в Москве, в сравнении с 1997 г. частота ее использования
не изменилась (О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов, 2003 г.).
Основными причинами отрицательного отношения врачей и больных сахарным
диабетом (СД) пациенток к гормональной заместительной терапии являются,
во–первых, отсутствие четкого междисциплинарного взаимодействия в работе
акушеров–гинекологов и эндокринологов, во–вторых, распространенное среди
пациентов и врачей убеждение, что гормональная заместительная терапия и СД
несовместимы.
Все это свидетельствует о необходимости развития данного направления,
грамотного использования научно–обоснованных принципов планирования гормональной
заместительной терапии в период пери– и постменопаузы у женщин, больных сахарным
диабетом, в работе врачей различных специальностей.
Особенности климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом
Частота встречаемости СД 2 типа у женщин в возрасте 60–70 лет составляет 10–
20% (в сравнении с 3–5% в возрасте 40–50 лет). 80–летний возрастной рубеж
увеличивает количество заболевших СД 2 типа женщин в популяции в среднем еще на
17–20%.
У женщин с СД 2 типа возраст наступления менопаузы не отличается от их
здоровых сверстниц. Однако выявляется ряд особенностей в течении и проявлениях
климактерического синдрома. Так, у 80% больных выявляется средняя степень его
тяжести. У 60% пациенток наступление климактерического синдрома происходит в
осенне–весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно
ухудшая его течение.
У 86% женщин с СД 2 типа на первый план выступают жалобы со стороны
урогенитального тракта. По данным наших исследований, 87% женщин,
больных СД 2 типа, предъявляют жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51%
– на диспареунию; 45,7% – на цисталгию и 30% – на недержание мочи. Это
обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы
приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища,
мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах.
Однако у женщин с СД 2 типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную
роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета, длительная
глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При
этом формируется так называемый «нейрогенный мочевой пузырь», нарушается
уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает
благоприятные условия для восходящей инфекции. Естественно, что все описанные
факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным стрессом влекут за собой снижение
полового влечения у 90% женщин, вплоть до возникновения диспареунии.
Эмоционально–психические проявления климактерического синдрома (КС)
встречаются практически у всех женщин с СД 2 типа и обусловлены, во–первых,
наличием основного заболевания, а во–вторых – гиперандрогенемией. Возникновение
гиперандрогенемии связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к снижению
выработки секс–связывающего глобулина (ССГ) печенью и повышению продукции
яичниками андрогенов.
Вазомоторные проявления климактерического синдрома у 80–90% женщин,
больных СД 2 типа, выражены слабо (легкая и средняя степень выраженности) и, как
правило, перекрываются жалобами эмоционально–психического характера.
На второе место у женщин с СД 2 типа выходят жалобы со стороны
сердечно–сосудистой системы, выявляемые у 70% пациенток.
В основе сердечно–сосудистых заболеваний у данной категории больных лежат:
– физиологическое снижение эстрогенов в период менопаузы, вызывающее
увеличение числа факторов риска атерогенеза;
– гипертриглицеридемия;
– инсулинорезистентность и/или гиперинсулинемия;
– гиперандрогенемия;
– автономная полинейропатия.
Что касается такого позднего осложнения, как остеопороз, то у
женщин с СД 2 типа в сочетании с избыточной массой тела выявляется лишь
остеопенический синдром (SD < 1,5). Кроме того, его степень выраженности, равно
как и резорбтивный процесс в костной ткани, имеет обратную зависимость от
индекса массы тела (ИМТ). У женщин с нормальным ИМТ остеопороз встречается
гораздо чаще, чем у их сверстниц с избыточной массой тела.
Наличие остеопенического синдрома, а не остеопороза у женщин с
СД 2 типа и избыточной массой тела может быть обусловлено, во–первых:
периферической конверсией половых стероидов в жировой ткани (эстрона из
андростендиона и эстрадиола из тестостерона) и/или гиперинсулинемией, приводящей
к пролиферации остеобластов.
У женщин с СД 1 типа выявляется несколько иная картина проявлений
климактерического синдрома. Во–первых, начало СД 1 типа в молодом возрасте,
прогрессирование его осложнений приводят к более раннему наступлению менопаузы:
средний возраст наступления менопаузы – 45±3,0 лет. Во–вторых,
вазомоторные проявления КС у 60% женщин с СД 1 типа маскируют картину
ночных гипогликемических состояний. Поэтому при предъявлении женщиной жалоб на
потливость, «приливы жара», особенно в ночное время, необходимо проводить
дифференциальную диагностику вазомоторных проявлений КС с гипогликемиями.
На первое место у женщин с СД 1 типа выступают жалобы со стороны
сердечно–сосудистой системы, обусловленные наличием основного
заболевания. Одновременно с этим у 97% женщин выявляются жалобы на нарушения
со стороны урогенитального тракта. Однако выраженность этих нарушений
значительнее в сравнении с женщинами, больными СД 2 типа. Это обусловлено
наличием так называемого «диабетического вульвита», возникающего как следствие
декомпенсации основного заболевания и являющегося ранним маркером плохой
компенсации углеводного обмена. Диабетический вульвит клинически протекает
остро. Для него характерно наличие 4–х классических признаков воспаления (rubor,
dolor, tumor, funkcia lasae); изменения в клиническом анализе мочи
(лейкоцитоз, наличие следов белка, единичные эритроциты), неэффективность
эстроген–содержащих препаратов в формах, предназначенных для вагинального
использования, а также временная связь с нарушениями углеводного обмена. У 50%
женщин с СД 1 типа в период постменопаузы на фоне атрофических изменений со
стороны урогенитального тракта и плохой компенсации основного заболевания
развивается рецидивирующий эрозивный вульвит, требующий более длительного
лечения.
Остеопороз выявляется у 93% пациенток с СД 1 типа, и в его основе лежат
патогенетические механизмы, присущие данному заболеванию. Во–первых, это общие
факторы, характерные и для здоровых женщин (физиологическое снижение эстрогенов
в период менопаузы). Во–вторых, факторы, специфичные для СД 1 типа, а именно:
– раннее наступление менопаузы;
– снижение костеобразования (за счет дефицита инсулина и ИПФР);
– повышение резорбции костной ткани (за счет вторичного гиперпаратиреоза),
снижение кальцитонина, повышение активности остеобластов;
– недостаток кальция (Ca2+) за счет: диабетической энтеропатии,
снижения функции почек, увеличения уровня ПТГ, уменьшения количества рецепторов
к витамину Д, снижения мышечной силы.
Дополнительным фактором в развитии остеопороза у женщин, больных СД 1 типа,
является отсутствие пика костной массы к 20–летнему возрасту, возникающего как
следствие нарушенной овариально–менструальной функции у 90% девушек, заболевших
данным заболеванием в детском возрасте.
Кроме того, у женщин с СД 1 типа, достигших возрастного рубежа 35–45 лет, в
80–90% случаев выявляются поздние осложнения основного заболевания различной
степени выраженности – диабетическая ретинопатия, нефропатия, полинейропатия и
др.
Стратегия гормональной заместительной терапии у женщин с сахарным диабетом
При планировании и проведении ГЗТ у пациенток с СД 1 и 2 типа в период пери –
и постменопаузы (в отличие от их здоровых сверстниц) выявляется ряд
особенностей, обусловленных, во–первых, особенностями данного заболевания, а
во–вторых, влиянием на углеводный обмен вводимых извне половых стероидов.
Необходимо отметить, что вопрос о планировании и проведении ГЗТ у
пациенток с СД решается совместно гинекологом и эндокринологом, с
привлечением в случае необходимости врачей других специальностей.
Естественно, что назначение эстрогенов, как у здоровых женщин, так и женщин с
СД в период пери– и постменопаузы, является патогенетически обоснованным.
Предположения о том, что эстрогены обладают гипергликемизирующим эффектом,
зависящим от их дозы и длительности применения у пациенток с СД, не нашли
должного подтверждения. Пероральное использование 17–b-эстрадиола в дозе 2 мг в
сутки не ухудшает углеводный обмен даже при использовании в долгосрочном режиме
(а для пациенток с СД – это более 2–х лет).
Однако в результате анализа влияния прогестагенов на метаболизм глюкозы и
инсулина было выявлено, что для пациенток с нарушениями углеводного обмена их
подбор является наиболее важным. По данным отечественных и зарубежных
исследователей, такие прогестагены, как дидрогестерон и норэтистерона ацетат,
признаны нейтральными, в то время как левоноргестрел и медроксипрогестерона
ацетат способствуют развитию инсулинорезистентности. Кроме того, при комбинации
с эстрогенами прогестагены могут оказывать влияние, аналогичное таковому при
монотерапии, однако выявляется ряд новых особенностей. По данным наших
исследований, у 568 женщин с СД 2 типа в течение 3,5 лет (2000 г.) сочетание
норэтистерона ацетата с эстрогенами явилось нейтральным по отношению к
показателям углеводного обмена, но лишь при использовании не более 12–18
месяцев. В противоположность этому, комбинация левоноргестрела и
медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами привели к ухудшению толерантности к
углеводам. Вот почему считается, что особую значимость для проведения ГЗТ у
больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета приобретает
именно правильный подбор препарата.
В последние годы на нашем рынке появилось множество современных гормональных
препаратов, но для правильного их использования у женщин с СД необходимо
учитывать показания и противопоказания в каждом конкретном случае. Во–первых,
при подборе ГЗТ женщинам, больным сахарным диабетом, необходимо определить
цель назначения данной терапии. Так, если вопрос стоит о коррекции
вазомоторных и эмоционально–психических проявлений климактерического синдрома,
то обычно ГЗТ назначается в краткосрочном режиме (3–6 мес.). При этом возможно
использовать любые компоненты (эстрогеновые и прогестагеновые), входящие в
состав препарата. В случае планирования долгосрочной терапии половыми стероидами
(для женщин с СД это более 2–х лет) важен подбор именно прогестагенового
компонента, входящего в состав препарата.
Использование ГЗТ у женщин с сахарным диабетом в период пери– и пременопаузы
Для женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, в период пери – и
пременопаузы препаратами выбора являются «Фемостон», «Трисеквенс», «Ливиал».
Препарат «Трисеквенс» не ухудшает показатели углеводного и жирового обменов,
нивелирует ранние и средне–временные проявления климактерического синдрома и
улучшает качество жизни пациенток с СД. Однако входящий в его состав прогестаген
– норэтистерона ацетат ухудшает инсулинорезистентность через 12–18 месяцев его
использования, поэтому у женщин с СД 2 типа, находящихся на пероральной
сахаропонижающей терапии, он используется в краткосрочном режиме. Что касается
пациенток с СД 1 типа, то наличие заместительной терапии препаратами инсулина
расширяет возможности для проведения ГЗТ в долгосрочном режиме. Однако
необходимо помнить, что в дни приема прогестагенового компонента возможно как
увеличение, так и уменьшение дозы базисных инсулинов на 2–6 ЕД в сутки (Григорян
О.Р, 2000 г.).
Препарат Фемостон является комбинированным двухфазным
препаратом, содержащим в качестве гестагенного составляющего дидрогестерон, а в
качестве эстрогенового компонента – микронизированный 17–b-эстрадиол. Упаковка
содержит 14 таблеток, содержащих 2 мг 17–b-эстрадиола и 14 таблеток – 2 мг 17–b-эстрадиола
и 10 мг дидрогестерона.
Препарат Дюфастон (дидрогестерон) выпускается в дозировке 10 мг
и является прогестагеном. Применяется для лечения эндометриоза,
предменструального синдрома, вторичной аменореи, дисфункциональных маточных
кровотечений. Прием этого препарата не ухудшает чувствительность тканей к
инсулину. Может использоваться как гестагенный компонент ЗГТ в сочетании с любым
эстрогеновым компонентом (при индивидуальном подборе в случае непереносимости
женщиной готовых лекарственных форм).
Уникальность препарата Фемостон объясняется микронизированной формой 17–b-эстрадиола,
который быстро всасывается в желудочно–кишечном тракте, что не приводит к резким
колебаниям его уровней в плазме крови. Кроме того, прогестагенный компонент
дидрогестерон (Дюфастон) полностью лишен андрогенной активности и надежно
защищает эндометрий. Оба компонента химически и биологически идентичны
эндогенным половым гормонам женщины. Поэтому его использование для пациенток с
СД 1 и 2 типа в период перименопаузы является более предпочтительным.
Результаты проведенных клинических исследований Фемостона показали его
высокую эффективность для лечения климактерических расстройств у женщин в
перименопаузе, безопасность и хорошую переносимость, приемлемость и удобство в
применении. Препарат способствует снижению атерогенного потенциала крови, в
связи с чем может оказывать реальное профилактическое действие на частоту
развития сердечно–сосудистых заболеваний. Фемостон оказывает антирезорбтивный
эффект на костную ткань.
Необходимо отметить, что женщины с сахарным диабетом и гипертриглицеридемией
составляют группу риска развития ИБС. Назначение алкилированных или
конъюгированных форм эстрогенов может способствовать повышению уровня
триглицеридов, тогда как 17–b-эстрадиол подобного влияния не оказывает. Кроме
того, эффект эстрогенов на липидный спектр крови связан и со способом их
введения: при чрескожном применении, когда отсутствует прохождение препарата
через печень, уровень триглицеридов меняется в меньшей степени, чем при
пероральном назначении. Поэтому у женщин, больных СД 2 типа в сочетании с
избыточной массой тела, гипертриглицеридемией и нарушением функции печени,
необходимо использовать чрескожные или вагинальные пути введения половых
стероидов.
Использование ГЗТ у женщин с сахарным диабетом в период постменопаузы
В настоящее время накоплен большой опыт использования ГЗТ в лечении
климактерического синдрома у женщин, больных СД 1 и 2 типа в период
постменопаузы. Препарат «Клиогест» рекомендуется использовать у женщин с СД 2
типа не более 12–18 месяцев, так как входящий в их состав прогестаген –
норэтистерона ацетат при использовании в долгосрочном режиме ухудшает показатели
углеводного обмена. Особенностью данного препарата является отсутствие его
влияния на молочные железы и положительное действие на минеральную плотность
костной ткани. Применение препарата «Фемостон» у женщин с СД 2 типа в фазе
постменопаузы и у пациенток с СД 1 типа в течение 12 месяцев приводит к
уменьшению общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности
(ХС ЛПНП) и увеличению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС
ЛПВП) (табл. 1).
Увеличение ХС ЛПВП при применении «Фемостона» более выражено, чем у «Ливиала»
(составляет в среднем 12% для «Фемостона» и 9% для «Ливиала»), но менее
выражено, чем у пациенток без диабета. Необходимо помнить, что СД 2 типа
сопровождается неблагоприятными отклонениями в системе гемостаза. Это
проявляется в повышении адгезии и агрегации тромбоцитов с увеличением содержания
фибриногена, факторов V, VII и VIII в плазме, в дисбалансе комплекса тромбин –
антитромбин, в увеличении концентрации в плазме ингибитора активатора
плазминогена–1, что может способствовать тромбообразованию. Проведение ГЗТ с
правильно подобранными компонентами в течение 3–6 месяцев и более улучшает
показатели фибринолиза у данной категории женщин.
В период постменопаузы при использовании монофазных препаратов у пациенток с
СД 1 типа необходимо с самого начала терапии увеличить дозу базальных инсулинов
в среднем на 2–4 ЕД/сутки. Однако, по данным наших исследований, лишь 30%
больных нуждаются в подобной коррекции инсулинотерапии.
При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики
рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных сахарным диабетом
в фазе постменопаузы, целесообразно использовать препараты, включающие в свой
состав эстриол в виде вагинального крема (1 мг) и свечей (0,5 мг). Таким
препаратом является «Овестин».
«Овестин» (активное вещество – эстриол) выпускается в различных формах:
таблетки, мазь, вагинальные суппозитории. Он не обладает системным эффектом и
наиболее удачен при лечении урогенитальных проявлений климактерического
синдрома. Однако при его длительном (более 6–ти месяцев) использовании в виде
вагинальных суппозиториев у 60–70% женщин, больных СД и находящихся в стадии
декомпенсации основного заболевания, при цитологическом исследовании флоры
влагалища, уретры и цервикального канала выявлялись дрожжеподобные грибы рода
Candida с соответствующими клиническими проявлениями.
Как правило, у женщин с СД 1 типа ГЗТ проводится в краткосрочном режиме (не
более 6–ти месяцев) и лишь с целью купирования ранних и средневременных
проявлений климактерического синдрома. Однако при решении врача и пациентки о
долгосрочном режиме использования ГЗТ препаратом выбора для данной категории
больных является Фемостон.
Помимо общепринятых, необходимыми исследованиями перед началом ГЗТ у
женщин, больных сахарным диабетом, являются:
– изучение анамнеза с учетом противопоказаний к проведению ГЗТ,
– измерение АД, ИМТ,
– оценка уровней липидного профиля,
– оценка факторов коагуляции,
– измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c%),
– исследование показателей гликемического профиля,
– консультации окулиста, невропатолога, нефролога.
У женщин, больных сахарным диабетом в сочетании с какими–либо
гинекологическими заболеваниями (миома матки, эндометриоз, кистозно–фиброзная
мастопатия и др.), правила по использованию ГЗТ такие же, как и для их здоровых
сверстниц.
У женщин, которым проводится гормонотерапия, необходимо проводить:
– контроль АД каждые три месяца;
– проведение один раз в год УЗИ органов малого таза и маммографии;
– определение уровня гликированного гемоглобина (1 раз в 3 месяца),
регулярный самоконтроль уровня гликемии, ИМТ;
– консультации эндокринолога и офтальмолога. Целесообразны также лекции и
групповые беседы о безопасности и эффективности проводимой ЗГТ.
Помимо общепринятых, противопоказаниями к проведению ГЗТ у
женщин с сахарным диабетом являются:
– декомпенсация сахарного диабета и/или отсутствие навыков самоконтроля.
– выраженность сосудистых осложнений сахарного диабета: диабетическая
ретинопатия III степени (пролиферативная); диабетическая нефропатия (на стадии
протеинурии, ХПН).
– наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения.
На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c%),
индекса массы тела (ИМТ) при проведении ГЗТ у женщин с сахарным диабетом в
сочетании с избыточной массой тела оказывают влияние следующие терапевтические
подходы:
– проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого поведения
при СД 2 типа, необходимости уменьшения в пищевом рационе жиров животного
происхождения, контроля гликемии (обязательной дозированной физической
нагрузке);
– снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной
активности.
Необходимо помнить, что выбор режима гормональной заместительной терапии
(краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом
конкретном случае, а ее проведение в долгосрочном режиме показано женщинам в
состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания под тщательным
наблюдением как гинеколога, так и эндокринолога. Исходя из вышеизложенного,
правильно подобранная ГЗТ у женщин с сахарным диабетом в период пери– и
постменопаузы является эффективным и безопасным методом профилактики и лечения
проявлений климактерического синдрома как с медицинской, так и с социальной
точки зрения.
Литература:
1. Анциферов М.Б. Исследование UKPDS и его значение в лечении сахарного
диабета II типа. Сахарный диабет 1999; 4: 23–27.
2. Дедов И.И., Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. Заместительная
гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа в климактерии:
Практическое руководство. М: Центркнига 1999.
3. Мельниченко Г. А., Беркетова Т.Ю., Блошанская С. И., и др. Эстриол как
средство профилактики и лечения урогенитальных расстройств у женщин в
постменопаузе, страдающих сахарным диабетом//Тезисы докладов 1 Российского
Диабетологического Конгресса. – Москва,1998.–с.214.
4. Сметник В.П. Обоснование и принципы заместительной гормонотерапии в
климактерии // Пробл.репродукции.–1996.–№3.–С.32–37.
5. Старкова Н.Т., Попков С.А., Верткин М.А. Опыт применения препарата «ДИВИНА»
у больных климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета 2 типа//
Методологические и социальные проьлемы медицины и биологии:Сб.науч.тр.–М.,1995.–Вып.2–С.128–129.
6. Reaven G.M., Raeven E.P. Age, glucose intolerance, and non–insulin–dependant
diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 1985; 33: 286–290.
7. Reaven G.M. (Banting) Role of insulin resistance in human disease.
Diabetes 1988; 37: 1595–1607.
8. Reaven G.M., Laws A. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X. Humana
Press 1999.
9. Shimokata H., Tobin J.D., Mutter D. C. etal. Studies in the distribution
of body fat: 1. effects of age, sex and obesity. J Ge–rontol 1989; 44: 66–73.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
