|
Овуляторный цикл.
Увеличение секреции ФСГ передним гипофизом вследствие исчезновения
перед и во время менструации отрицательного обратного влияния эстрогенов,
прогестерона, ингибина.
Переход от микросреды фолликула, определяемой преобладанием действия андрогенов,
к среде с преобладанием действия эстрогенов (ароматизация андрогенов).
Совместное действие ФСГ и активина ведёт к образованию на клетках гранулёзы
рецепторов ЛГ, необходимых для последующей овуляции и лютеинизации.
Процесс овуляции:
- быстрый рост уровня эстрадиола в крови и реакция по типу положительной
обратной связи на уровне переднего гипофиза
- выброс в середине менструального цикла ЛГ
- выход яйцеклетки из яичника и образования жёлтого тела
Подъём прогестерона, следующий за овуляцией, и вторичный рост уровня
эстрадиола определяют 14-дневную лютеиновую фазу, характеризующуюся низкими
уровнями ФСГ и ЛГ.
Деградация жёлтого тела, сопровождающаяся падением уровня гормонов, даёт
возможность новому росту уровня ФСГ, чем начинается новый цикл.
Ингибин и активин – пептиды с противоположным действием, содержащиеся не только
в яичнике, но во многих клетках, связанных с процессами роста и дифференцировки.
В яичниках ингибин и активин управляют изменениями рецепторов в фолликуле,
необходимыми для его роста и функционирования. Активин, вырабатываемый
гранулёзными клетками незрелого фолликула, усиливает действие ФСГ на процессы
ароматизации и образование рецепторов к гонадотропинам и угнетает синтез
андрогенов тека-клетками. В зрелых гранулёзных клетках активин необходим для
предупреждения преждевременной лютеинизации и продукции прогестерона.
Ингибин, продукция которого гранулёзными клетками фолликула (и снижение
выработки активина) в позднюю фолликулярную фазу цикла стимулирует синтез
андрогенов в тека-клетках в ответ на действие ЛГ и инсулиноподобного фактора
роста-II (IGF-II), обеспечивая субстрат для ещё большей продукции эстрогенов в
клетках гранулёзы.
Причины:
1. Центральные нарушения: - ось ГТ-ГФ не способна отвечать на
соответствующие сигналы, даже при полной их адекватности и своевременности.
- Опухоли ГФ (см. раздел I)
- Гиперпролактинемия (см. раздел I)
- Нарушение функции гипоталамуса (см. раздел I): отсутствие полноценной
пульсирующей секреции ГтРГ (стресс, беспокойство, пограничная анорексия,
быстрая потеря веса)
2. Нарушение сигналов обратной связи:
А. Уровень Э2 не снижается достаточно низко чтобы вызвать должный ответ ФСГ
для начальной стимуляции роста фолликула:
- Постоянная секреция эстрогенов
- Беременность
- Опухоль яичника или надпочечника
- Нарушение распада и выведения эстрогенов
- Заболевания щитовидной железы (гипо-, гипертиреоидизм) и печени
- Неполовые источники эстрогенов
- Психологический и физический стресс увеличивают секрецию надпочечниками
предшественников Э
- Жировая ткань способна к конверсии андростендиона в Э
В. Уровень Э2 может быть недостаточным для положительного стимулирующего
эффекта, вызывающего овуляторный пик ЛГ:
- Неполноценность фолликула у женщин в перименопаузе
- Нарушение ответа фолликула на ГТ (резистентность яичника, перименопауза)
3. Факторы внутри яичника, определяющие овуляцию.
Фолликул может остановиться в росте или не овулировать, если любой из
нижеследующих процессов будет слабо выражен или отсутствовать, что возможно при
инфекционном процессе, эндометриозе, ввиду качественных или количественных
изменений рецепторов к гормонам (нечувствительность яичников), вследствие
недостаточного биологического эффекта при неправильном строении молекул
гонадотропинов (гетерогенность гликопептидных гормонов).
- Выбор доминантного фолликула (5-7 день цикла), и последующий значительный
рост периферического уровня Э2
- Секреция доминантным фолликулом Э2 угнетает выделение ФСГ.
- IGF-II, вырабатываемый в тека-клетках в ответ на стимуляцию
гонадотропинами, усиливает стимуляцию ЛГ продукции андрогенов в тека-клетках.
- IGF-II стимулирует пролиферацию гранулёзных клеток, процессы ароматизации
и синтез прогестерона.
- ФСГ, блокируя синтез связывающего белка, усиливает действие IGF-II.
- ФСГ стимулирует выработку ингибина и активина гранулёзными клетками.
- Активин усиливает действие ФСГ, образование его рецепторов.
- Ингибин усиливает стимулирующее действие ЛГ на синтез андрогенов в
тека-ткани, обеспечивая наличие субстрата для ароматизации в Э в гранулёзных
клетках.
- Рост Э2 в середине цикла через положительную обратную связь обеспечивает
рост секреции ЛГ.
- Действие Э вызывает изменения в молекуле гонадотропинов, повышая
биологическую активность ЛГ.
- Ингибин, секретируемый гранулёзными клетками под влиянием ФСГ, прямо
угнетают его секрецию ГФ.
- ФСГ вызывает образование на гранулёзных клетках рецепторов к ЛГ.
4. Концентрация андрогенов в фолликуле.
- Андрогены в низких концентрациях усиливают процесс ароматизации,
вызываемый ФСГ, и выработку Э.
- При высокой концентрации А блокируют процесс ароматизации и образование
рецепторов к ЛГ под воздействием ФСГ, возникновение доминантного фолликула,
вызывают атрезию фолликула.
5. Избыточная масса тела.
- Повышение периферической ароматизации А в Э.
- Снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), приводит к
увеличению концентрации свободного Э2 и тестостерона.
- Увеличение уровня инсулина стимулирует выработку А стромой яичников.
Нормализация веса устраняет все нарушения!
Выяснение причины.
А. Редкая ситуация Этиология ановуляции определяется
единственным фактором: опухоль гипофиза, анорексия, дисгенезия гонад,
гиперпролактинемия, ожирение.
В. Типичная ситуация. Точную причину ановуляции выяснить
невозможно.
Следует отметить:
- исходы ановуляции предсказуемы, доступны контролю и коррекции;
- диагноз формулируется только на основании клинических признаков;
- специфического критерия ановуляции не существует;
- рутинное определение содержания ФСГ и ЛГ не показано (20-40% пациентов
имеют нормальный уровень ЛГ);
- рутинное УЗИ не показано;
Клиническая картина зависит от степени сохранности функции
яичников и может выглядеть как:
- аменорея
- гирсутизм
- дисфункциональные маточные кровотечения
- гиперплазия эндометрия и рак эндометрия
- заболевания молочных желёз
- бесплодие, требующее стимуляции овуляции
- поликистозные яичники (ПКЯ)
Поликистозные яичники
Следует запомнить:
- Женщины с олигоменореей, гирсутизмом и ожирением, у которых определяются
увеличенные поликистозные яичники, представляют примеры крайней степени
проявления синдрома.
- Целесообразно избегать термина “синдром поликистозных яичников”.
Необходимо рассматривать это состояние, как стойкую ановуляцию, имеющую
множество причин и клинических проявлений.
- Важно распознавать и исключать такие специфические состояния, как
гиперплазия надпочечников, синдром Кушинга, гиперпролактинемия, опухоль,
синтезирующая андрогены.
- Характерные признаки поликистозных яичников возникают при любой
длительности ановуляции.
- Сколько причин ановуляции, столько и причин поликистозных яичников.
- ПКЯ являются результатом функциональных расстройств, а не следствием
специфического центрального или локального дефекта.
- Ультрасонографические признаки, типичные для ПКЯ, имеют от 8 до 25%
нормальных женщин: увеличенное число фолликулов, часто расположенных в виде
ожерелья, увеличенные в объёме яичники, в основном за счёт увеличения стромы.
Даже женщины, принимающие гормональные контрацептивы, могут иметь подобную
ультразвуковую картину яичников (14%).
- Большинство женщин с ультразвуковой картиной ПКЯ эндокринологически
нормальны.
- УЗИ не является необходимым для диагностики ПКЯ.
Особенности гормонального статуса связаны с постоянным ростом
новых фолликулов, не доходящих до полного “созревания” и овуляции, что приводит
к накоплению фолликулярной ткани на различных этапах своего развития.
- Относительное “постоянство” уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и половых
стероидов (Э2).
- Уровень Э2 соответствует ранней фолликулярной фазе. В крови повышен
уровень эстрона вследствие периферической конверсии повышенных концентраций
андростендиона в эстрон.
- Концентрация ЛГ превышает норму, уровень ФСГ низкий или по нижней границе
нормы.
- Рост амплитуды и частоты пиков ЛГ, повышение его биологической активности.
Причины:
- отсутствие действия прогестерона уменьшает угнетающее влияние опиоидов на
гипоталамус
- повышение уровня циркулирующих эстрогенов (свободный Э2, эстрон) приводит к
росту чувствительности ГТ и ГФ
- Повышенное, под воздействием ЛГ, содержание в крови андрогенов,
синтезируемых в яичниках: тестостерона, андростендиона,
17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона (ДЭА), и, синтезируемого в
надпочечниках дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС).
Следствия:
- блокада процессов ароматизации и синтеза Э в фолликуле;
- ускорение атрезии фолликула, поддерживающее стойкую ановуляцию.
- Снижение наполовину содержания белка, связывающего половые стероиды (SHBG)
вследствие угнетения его синтеза в печени тестостероном и инсулином.
Следствия:
- повышение уровня свободного Э2 без повышения секреции;
- повышение уровня свободного тестостерона в 2 раза.
- Прогестероновая проба положительна
Выводы:
- ПКЯ являются результатом формирования порочного круга: повышенный уровень
ЛГ - рост продукции А – конверсия А вне яичников на фоне снижения SHBG – рост
уровня Э, начало которому могут положить многие обстоятельства.
- Функциональные нарушения в любой точке менструального цикла ведут к одному
результату: ПКЯ.
- ПКЯ являются симптомом, а не заболеванием.
- Увеличение яичников не является главным признаком заболевания и может не
учитываться при постановке диагноза, а пациентов с увеличенными яичниками
следует рассматривать как длительно болеющих, с максимально выраженными
морфологическими признаками стойкой ановуляции.
- Не существует специфического патофизиологического дефекта:
- реакция ГТ-ГФ не нарушена, и полностью соответствует постоянно повышенному
уровню Э;
- существующие изменения в физиологии являются функциональными нарушениями,
связанными с накоплением и увеличением продукции А вследствие отсутствия
овуляции;
- развитие ПКЯ может быть следствием: продукции А вне яичника, опухоли
яичника, выделяющей А, или введения А извне (транссексуалы);
- при ПКЯ обратимо блокирована секреция ФСГ, и не существует дефекта энзима,
определяющего синтез стероидов.
6. Успех лечения определяется изменением соотношения ФСГ/андрогены:
- вариант А - увеличить секрецию ФСГ: лечение кломифеном;
- вариант Б - снизить уровень андрогенов: клиновидная резекция,
преодолевающая блок активности гранулёзных клеток андрогенами.
7. Возможна cпонтанная овуляция. Так как предвидеть овуляцию невозможно,
следует рассмотреть необходимость контрацепции.
8. Возможна наследственная основа заболевания:
- у родственников пациентов с ановуляцией, гиперандрогенией и ПКЯ
наблюдается повышенная частота гиперинсулинемии у женщин и раннего облысения у
мужчин;
- у пациентов с ановуляцией и ПКЯ найден специфический локус на гене
инсулина;
- аутосомно-доминантный тип наследования позволяет прогнозировать, что до
50% матерей и сестёр в семье пациента могут иметь это же расстройство.
Резистентность к инсулину.
1. Связь между повышением устойчивости к инсулину и ПКЯ является
общепризнанной (См. Приложение 5).
2. Врождённые причины гиперинсулинемии и гиперандрогении являются редкостью:
- “синдром типа А” - следствие мутации гена рецепторов инсулина, что ведёт к
снижению числа рецепторов в тканях-мишенях
- “синдромом типа В”- наличие аутоантител к рецепторам
3. Устойчивость тканей к инсулину при ПКЯ связано с фосфорилированием в
рецепторе инсулина серина вместо тирозина, что блокирует транспорт глюкозы
4. Нарушение действия инсулина касается только транспорта глюкозы, но другие
его биологические свойства не меняются: стимуляция синтеза А в надпочечниках и
яичниках
5. При высоких концентрациях инсулин связывается с рецепторами
инсулиноподобного фактора роста (IGF) I типа, активация которых повышает
чувствительность тека-клеток, вырабатывающих андрогены, к действию ЛГ
6. Свойства инсулина, которые увеличивают гиперандрогению:
- блокада синтеза в печени SHBG независимо от влияния половых стероидов
- блокада синтеза в печени протеина, связывающего IGF, что приводит к
повышению его содержания в системе циркуляции и местной активности в яичниках
(см. “Причины”, П. 3)
7. Разные причины устойчивости к действию инсулина дают одинаковую
клиническую симптоматику
8. Роль ожирения:
- Мужской или центральный тип ожирения (преимущественное накопление жира на
животе, в органах брюшной полости и соотношение окружностей талии и бедра
более 0,85), указывающий на устойчивость к инсулину и увеличение продукции А,
приводит к появлению факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний:
гипертензии, повышению уровня холестерина с неблагоприятным изменением его
состава.
- Cочетание повышенной секреции андрогенов и резистентности к инсулину
встречается у женщин с ановуляцией как при наличии ожирения, так и без него.
- Оба состояния: ановуляция с ПКЯ и ожирение сопровождаются резистентностью
к инсулину, а сочетание этих состояний усугубляет имеющиеся расстройства
метаболизма.
Гипертекоз
Скопления лютеинизированных клеток, напоминающих тека-клетки, рассеянные в
строме яичника. Гистологическая картина гипертекоза не отличается от ПКЯ.
Особенности:
клинически более выражена андрогенизация;
более низкий уровнем ЛГ, что связано с блокадой более высоким содержанием
тестостерона действия Э на уровне ГТ-ГФ;
выраженность гипертекоза пропорциональна степени резистентности к
инсулину, так как инсулин стимулирует пролиферацию интерстициальных
тека-клеток;
гипертекоз следует рассматривать, как проявление всё того же состояния
стойкой ановуляции, но большей интенсивности.
Возможности медикаментозного лечения:
Метформин повышает чувствительность к инсулину и, в основном,
значительно снижает глюконеогенез (синтез глюкозы печенью). Приём метформина
женщинами с ожирением и ПКЯ в дозе 500 мг трижды в день.
- уменьшает гиперинсулинемию;
- базальную и стимулированную секрецию ЛГ;
- содержание свободного тестостерона;
- восстанавливает овуляцию и способствует наступлению беременности;
- увеличивает эффект применения кломифена (до 90%);
- снижает массу тела.
Клинические следствия стойкой ановуляции
- Бесплодие.
- Нарушение менструального цикла от аменореи (50%) до дисфункциональных
маточных кровотечений (30%).
- Появление гирсутизма (70%), облысения, угрей.
- Повышенный риск рака эндометрия (в 3 раза) и молочной железы. Внимание!
Вне зависимости от возраста, у пациентов с длительной ановуляцией
целесообразна биопсия эндометрия.
- Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.
- Повышенный в 5 раз риск сахарного диабета (при резистентности к инсулину):
возраст появления признаков заболевания на 30 лет меньше, чем в популяции.
- Проявления акромегалии (при резистентности к инсулину).
Лечение ановуляции:
Цель лечения
- Снизить продукцию и уровень А в системе циркуляции.
- Защитить эндометрий от постоянного воздействия Э.
- Поддерживать образ жизни, ведущий к снижению веса тела.
- Снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
- Устранить гиперинсулинемию, повышающую риск сердечно-сосудистых
заболеваний и сахарного диабета.
- Стимуляция овуляции для достижения беременности.
Методы лечения:
Женщина желает забеременеть:
Необходима стимуляция овуляции кломифеном, при неэффективности - клиновидная
резекция яичников или применение ГТ. При наступлении беременности у пациента с
ПКЯ существует повышенный риск самопроизвольного выкидыша.
Пациентка не желает быть беременной:
1. Гестагены назначаются с целью предупредить гиперплазию и атипию эндометрия:
МПА по 5-10 мг ежедневно в течение 10 дней каждого месяца. У молодых женщин с
ановуляцией подобное назначение гестагенов может осложниться спонтанной
овуляцией и кровотечение начнётся в иное время, чем ожидаемое кровотечение
отмены.
2. При необходимости надёжной контрацепции более подходящим является
назначение низкодозированных КОК.
- периодическое ежемесячное применение гестагенов не оказывает существенного
влияния на продукцию А в ПКЯ;
- подавление КОК продукции А в яичниках улучшает липидный состав крови, что
ещё более выражено при одновременном назначении антиандрогенов (флутамид);
- низкодозированные КОК оказывают минимальное влияние на обмен углеводов, и
для большинства женщин с гиперинсулинемией и гиперандрогенией их приём имеет
лечебное действие, а изменения в обмене инсулина и глюкозы рассматриваются,
как не имеющие клинического значения.
3. Агонисты ГтРГ назначаются пациентам, устойчивым к лечению КОК.
4. У женщин с ожирением главным является снижение массы тела:
- значительное повышение частоты овуляции и беременности;
- улучшение менструальной функции;
- снижение уровня инсулина и свободного тестостерона;
- критерий успешного лечения: индекс массы тела менее 27 и окружность талии
менее 90 см;
- снижение массы тела на 5-10% существенно снижает риск сердечно-сосудистых
заболеваний.
Статья опубликована на сайте
http://www.trimm.ru
|
