|
М. Б. Охапкин, В. Н. Серов, В. О. Лопухин
Кафедра акушерства и гинекологии Ярославской государственной медицинской
академии,
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва
АГ-инфо. 2002. N3. С. 9-12.
Гипертензия развивается у 7-10% всех беременных, у 4-5% -в виде преэклампсии (ПЭ).
Человечество размышляет над загадкой преэклампсии с античных времён. Человек
-единственное животное на планете, у которого описано данное заболевание. Две
трети всех беременных с ПЭ – это молодые здоровые первобеременные женщины, тем
не менее, перинатальная смертность при этом заболевании возрастает в 20 раз. Ни
одна из множества теорий о происхождении ПЭ не позволила разработать надёжные
методы её профилактики, т. к. они касались лишь следствий заболевания, не
раскрывая его истинной причины.
В данной статье излагается оригинальный взгляд на гипертензию у беременных,
которая рассматривается как следствие компенсаторной реакции в ответ на
изменения при беременности системы кровообращения, фундаментальной основы
жизнедеятельности всех сложных организмов.
В последнее десятилетие появились убедительные доказательства наследственной
природы ПЭ. В регионах хромосом 7q36 и 2р13 найдены локусы, ответственные за
семейное наследование гипертензии беременных и за развитие ПЭ (4,5). Доказано,
что существуют генотипы ангиотензиногена: М (метионин)235 и Т (треонин)235.
Гомозиготы с кодом Т235 при ПЭ встречаются значительно чаще: 87-92%, в сравнении
с контролем: 56% (22). Обнаружено также наличие мутации в аминокислотном составе
ангиотензиногена: замена лейцина на фенилаланин в позиции 10-месте его
расщепления ренином. Мутация существенно меняет взаимодействие ангиотензиногена
с ренином и ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), что может вызвать развитие
ПЭ у беременных-носителей мутации (16). У беременных с ПЭ выявлено снижение
концентрации и активности ангиотензина и альдостерона при неизменной общей
концентрации ренина и ангиотензиногена и повышенной чувствительности к
инъекционному ангиотензину (9).
В последние годы открыто существование вариантов генотипа АПФ, связанных с
наличием - аллель I, или отсутствием - аллель D, в интроне 16 гена АПФ вставки
из 287 нуклеотидов. У пациентов, гомозиготных по аллели D, уровень АПФ в 2 раза
превышает уровень фермента у гомозигот по аллели I (12). Полиморфизм гена АПФ и
ангиотензиногена слабо связан с частотой и течением хронической артериальной
гипертензии (ХАГ) вне беременности (7,18,21), но может быть фактором риска
развития гипертензии у беременных (28). Мета-анализом, включающим 185 работ,
достоверно установлено, что распространённость вариантов генов системы
ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) зависит от возраста и расовой
принадлежности (27). При этом следует указать на отчётливую зависимость частоты
ПЭ от расы: белые-3,71%, негры-3,97%, американские индейцы-4,81%, китайцы-1,44%,
японцы-1,84%, жители Филлипин-2,88% (30).
Учитывая вышеизложенное, вполне логично предположить, что в основе ПЭ лежит
наследственный (генетический) дефект метаболизма, определяющий особенность РААС,
приводящую к недостаточной активности ангиотензина II, и, как следствие этого, к
уменьшению секреции альдостерона, снижению активности симпатоадреналовой
системы, повышению тонуса блуждающего нерва и уменьшению секреции
антидиуретического гормона (АДГ).
Здесь уместно отметить результаты исследований отечественных авторов, касающихся
активности АПФ при нормальной и осложнённой беременности. Показано, что в норме
содержание фермента в плазме крови беременных постоянно нарастает к III
триместру. У беременных, с развившейся впоследствии ПЭ, содержание АПФ в плазме
крови во II триместре оказалось значительно ниже нормы. В то же время у
беременных с ХАГ содержание АПФ было значительно выше нормы во все сроки
беременности (2).
Система ренин-ангиотензин-альдостерон играет центральную роль в поддержании
сосудистого тонуса и гомеостаза соли и воды. Нормальная беременность
сопровождается дополнительным поступлением 500-900 ммоль хлористого натрия,
обеспечивающим рост объёма плазмы, заполняющей быстро и существенно
увеличивающийся объём сосудистого русла. Одновременное повышение гломерулярной
фильтрации (до 50%) сопровождается огромным количеством фильтруемого натрия: до
30 000 ммоль в сутки, при минимуме выделяемого: 100-200 ммоль в сутки.
Вследствие этого беременные особенно чувствительны к изменениям почечной
реабсорбции натрия: при некомпенсированной почечной экскреции быстро развивается
гиповолемия (23). Несостоятельность эндокринного механизма пополнения и
поддержания необходимого внутрисосудистого объёма жидкости приводит к нарушению
течения беременности, что выражается в ряде состояний, обычно описываемых как
гестоз (ПЭ) или его осложнения (ВЗРП, преждевременные роды).
У беременных с дефектом РААС вследствие недостаточной реабсорбции натрия и воды
(альдостерон, АДГ) с ростом срока гестации нарастает относительная гиповолемия.
Венозная вазодилатация, развивающаяся при снижении активности симпатоадреналовой
системы, снижая венозный возврат, также способствует уменьшению наполнения
артериального русла, объём которого в норме составляет около 15% ОЦК. При
достижении определённой критической величины гиповолемии падение давления в
сосудах приводит к сокращению гладких мышц и вазоспазму или даже к окклюзии
сосуда (1). Вазоспазм является причиной повреждения эндотелия сосудов, что
вызывает гипераггрегацию тромбоцитов, снижение продукции простациклина
сосудистой стенкой, изменение микроциркуляции и, в конечном счёте, органную
недостаточность, выражающуюся протеинурией, нарушениями функций мозга и печени.
Известно, что ПЭ в 50-60% случаев сопровождается гипоперфузией мозга (8),
вызывающей компенсаторную реакцию дилятации его артерий (32). Отмечено, что
патологические изменения в мозге, сердце, печени беременных с ПЭ напоминают
таковые при гиповолемии (31), при этом снижение тканевого кровотока характерно
для ранних стадий заболевания, и регистрируется задолго до его клинических
проявлений (3). Риск судорожного припадка наиболее высок при ПЭ, при ХАГ с
протеинурией он ниже в 8 раз, а при ХАГ без протеинурии он ниже в 17 раз (10).
Это указывает, что скорее гипоперфузия органов, нежели сосудистые повреждения
вследствие гипертензии определяют клиническую картину ПЭ. Относительная редкость
поражения печени при ПЭ, известного как HELLP-синдром, связана с особенностью
кровоснабжения этого органа из двух источников: аорты, через печёночную артерию,
и воротной вены.
К органам, страдающим от гиповолемии, относится и беременная матка. Так у
беременных с ВЗРП уже в ранние сроки отмечаются признаки уменьшения объёма
циркулирующей крови: снижение размеров левого предсердия, концентрации натрия в
крови, спадение нижней полой вены (14). Существует предположение об участии
системы РААС в процессах, идущих при беременности в спиральных артериях (инвазия
трофобласта в мышечный слой), т. к. в их стенке найдена экспрессия генов ренина,
АПФ, рецепторов ангиотензина (25).
Нередким явлением у беременных с ПЭ является нарушение мозгового кровообращения,
которое стоит на первом месте среди причин материнской смертности при этом
заболевании. Известно, что астроциты мозга, мигрируя и пролиферируя у
поражённого участка сосудистого русла, восстанавливают внеклеточный матрикс и,
тем самым, гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Астроциты, лишённые
ангиотензиногена, слабо восстанавливают ГЭБ, но это можно коррегировать
введением ангиотензина II и IV типа (19).
Инсулин блокирует секрецию ангиотензиногена жировыми клетками (6), что, при
избытке инсулина, провоцируемого контринсулярными гормонами беременности и
ожирением, и наследственном дефекте метаболизма ангиотензиногена, может
способствовать развитию ПЭ, при которой часто наблюдается резистентность к
инсулину.
Следует заметить, что рассматриваемые процессы касаются только организма матери,
т. к. несмотря на то, что компоненты РААС: mРНК проренин, ангиотензиноген,
рецепторы ангиотензина, представлены в плаценте и эндотелии плода во все сроки
беременности (13), признаков повреждения эндотелия сосудов плода при ПЭ не
отмечается. Так продукция оксида азота фето-плацентарным комплексом, его
содержание у плода не снижается, а система его синтеза функционирует в
повышенном, компенсаторном режиме (17).
По нашим данным имеется отчётливая прямая зависимость содержания жидкости в
организме беременных, выражаемого в виде импеданса, и длительностью светового
дня (20). В средних широтах это приводит к изменению импеданса в течение года
(рис. 1). Вместе с импедансом меняется и частота ПЭ. Эти изменения можно условно
представить в виде гармонических колебаний, соответствующие точки которых
отстоят друг от друга примерно на 20 недель. Именно к этому сроку у беременных
максимально возрастает объём циркулирующей крови (ОЦК), что сопровождается
ростом сердечного выброса и снижением ОПСС (24), растёт активный ренин плазмы: в
5 раз (15). Когда этот срок беременности совпадает с минимальными или
снижающимися показателями импеданса, тогда частота ПЭ наиболее низка, и,
соответственно, наоборот.
Рисунок 1. Изменение значений импеданса тела беременных и частоты ПЭ в
течение года.
На
схеме 1 представлен предполагаемый патогенез развития ПЭ и гипертензии
беременных. К предлагаемой концепции необходимы пояснения:
- Необходимо учесть, что степень недостаточности РААС и реакция сосудистого
русла на гиповолемию является индивидуальной. Поэтому возможен гестоз без
гипертензии, ведущий, ввиду нарушения МПК, к ВЗРП и недонашиванию.
- При наличии гиповолемии или клинически явного вазоспазма, повышения
вязкости крови нарушается «питание» эндотелия с нарушением его функций, что
приводит к снижению продукции простациклина и оксида азота, активации
тромбоцитов, нарушению баланса простациклин-тромбоксан и «замыканию» порочного
круга вазоспазм-эндотелий.
- Наиболее ранним проявлением нарушения органного кровотока является
протеинурия.
- Несмотря на наличие и прогрессирование артериального вазоспазма
сохраняется венозная вазодилятация. Относительное переполнение венозной части
сосудистого русла приводит к а) сохранению низкого венозного возврата,
артериальной гиповолемии, вазоспазма, б) повышению вероятности и степени
отёков. При выраженной гиповолемии ПЭ не сопровождается периферическими
отёками. Известно, что подобная «сухая» ПЭ сопровождается максимальным риском
материнской и перинатальной смертности.
- Характерное для ПЭ клиническое проявление во второй половине беременности
связано с максимальным объёмом сосудистого русла в этот её период: МПК,
действие гормонов. Следует отметить, что в норме и, возможно, у женщин с ПЭ до
второй половины беременности продолжается рост активности РААС (15), а вместе
с этим и рост ОЦК.
- Относительная гиповолемия, развивающаяся при снижении активности РААС, в
зависимости от её степени может проявляться:
- с ранних сроков беременности: до 16-18 недель. При этом снижение
кровоснабжения матки приводит к нарушению инвазии трофобласта в мышечный
слой спиральных артерий (в 8-10 недель и 16-18 недель) и формированию
неполноценного МПК, что выражается в высоком сопротивлении кровотоку в
маточных артериях (Ма). При этом растёт риск ранних проявлений симметричной
формы ВЗРП и симптомов недонашивания.
- во второй половине беременности, когда процесс инвазии трофобласта в
спиральные артерии завершён. При этом МПК, по данным допплерометрии
кровотока в Ма, остаётся в пределах нормы, а риск ВЗРП и недонашивания
существенно снижается.
- с ранних сроков беременности: до 16-18 недель. При этом снижение
кровоснабжения матки приводит к нарушению инвазии трофобласта в мышечный слой
спиральных артерий (в 8-10 недель и 16-18 недель) и формированию
неполноценного МПК, что выражается в высоком сопротивлении кровотоку в
маточных артериях (Ма). При этом растёт риск ранних проявлений симметричной
формы ВЗРП и симптомов недонашивания.
- во второй половине беременности, когда процесс инвазии трофобласта в
спиральные артерии завершён. При этом МПК, по данным допплерометрии кровотока
в Ма, остаётся в пределах нормы, а риск ВЗРП и недонашивания существенно
снижается.
- После родов у женщины с ПЭ происходит изменение гормонального статуса и
редукция сосудистого русла (исчезновение МПК, спадение вен, облитерация
сосудов), объём которого уже близок или соответствует ОЦК. Исчезает
ишемизированный сосудистый орган: плацента - источник сосудосуживающих
стимулов. Как следствие, восстанавливается венозный возврат и сердечный
выброс, разрешается гипертензия, восстанавливается органный кровоток, т. е.
исчезает клиника гестоза.
- Практическое отсутствие ПЭ у повторнородящих, видимо, связано с
особенностью ферментов, в том числе и ферментов РААС, повышать свою активность
при повторной «встрече» с субстратом. Однако, и при повторной беременности,
исходно низкий объём плазмы крови приводит к развитию гипертензии (26).
- Отсутствие заболевания ПЭ среди животных можно связать с функцией
прямохождения человека. При горизонтальном или наклонном положении туловища
животных даже при относительной гиповолемии и венозной вазодилятации не
происходит существенного уменьшения венозного возврата, что мы наблюдаем у
человека, и менее выражено снижение сердечного выброса. Возможно также и то,
что геном животных в части, регулирующей активность РААС, существенно
отличается от генома человека.
В таблице 1 представлены исходы беременности у женщин с нормальными
показателями центральной гемодинамики (ЦГД). Скрининг беременных по показателям
ЦГД весьма точно выделяет группу женщин с благоприятными исходами беременности
для матери и плода. Беременные с низкими показателями ЦГД нуждаются в более
углублённом обследовании, возможно, в условиях стационара.
Таблица 1. Исходы беременности у женщин нормальными показателями
центральной гемодинамики
Срок беременности
при обследовании
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Преэклампсия: гемодинамический адаптационный синдром / Акушерство, беременность и роды / Медицинские статьи
|
|
|
|
