Преэклампсия: гемодинамический адаптационный синдром

АГ-инфо. 2002. N3. С. 9-12.

Гипертензия развивается у 7-10% всех беременных, у 4-5% -в виде преэклампсии (ПЭ). Человечество размышляет над загадкой преэклампсии с античных времён. Человек -единственное животное на планете, у которого описано данное заболевание. Две трети всех беременных с ПЭ – это молодые здоровые первобеременные женщины, тем не менее, перинатальная смертность при этом заболевании возрастает в 20 раз. Ни одна из множества теорий о происхождении ПЭ не позволила разработать надёжные методы её профилактики, т. к. они касались лишь следствий заболевания, не раскрывая его истинной причины.

В данной статье излагается оригинальный взгляд на гипертензию у беременных, которая рассматривается как следствие компенсаторной реакции в ответ на изменения при беременности системы кровообращения, фундаментальной основы жизнедеятельности всех сложных организмов.

В последнее десятилетие появились убедительные доказательства наследственной природы ПЭ. В регионах хромосом 7q36 и 2р13 найдены локусы, ответственные за семейное наследование гипертензии беременных и за развитие ПЭ (4,5). Доказано, что существуют генотипы ангиотензиногена: М (метионин)235 и Т (треонин)235. Гомозиготы с кодом Т235 при ПЭ встречаются значительно чаще: 87-92%, в сравнении с контролем: 56% (22). Обнаружено также наличие мутации в аминокислотном составе ангиотензиногена: замена лейцина на фенилаланин в позиции 10-месте его расщепления ренином. Мутация существенно меняет взаимодействие ангиотензиногена с ренином и ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), что может вызвать развитие ПЭ у беременных-носителей мутации (16). У беременных с ПЭ выявлено снижение концентрации и активности ангиотензина и альдостерона при неизменной общей концентрации ренина и ангиотензиногена и повышенной чувствительности к инъекционному ангиотензину (9).

В последние годы открыто существование вариантов генотипа АПФ, связанных с наличием - аллель I, или отсутствием - аллель D, в интроне 16 гена АПФ вставки из 287 нуклеотидов. У пациентов, гомозиготных по аллели D, уровень АПФ в 2 раза превышает уровень фермента у гомозигот по аллели I (12). Полиморфизм гена АПФ и ангиотензиногена слабо связан с частотой и течением хронической артериальной гипертензии (ХАГ) вне беременности (7,18,21), но может быть фактором риска развития гипертензии у беременных (28). Мета-анализом, включающим 185 работ, достоверно установлено, что распространённость вариантов генов системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) зависит от возраста и расовой принадлежности (27). При этом следует указать на отчётливую зависимость частоты ПЭ от расы: белые-3,71%, негры-3,97%, американские индейцы-4,81%, китайцы-1,44%, японцы-1,84%, жители Филлипин-2,88% (30).

Учитывая вышеизложенное, вполне логично предположить, что в основе ПЭ лежит наследственный (генетический) дефект метаболизма, определяющий особенность РААС, приводящую к недостаточной активности ангиотензина II, и, как следствие этого, к уменьшению секреции альдостерона, снижению активности симпатоадреналовой системы, повышению тонуса блуждающего нерва и уменьшению секреции антидиуретического гормона (АДГ).

Здесь уместно отметить результаты исследований отечественных авторов, касающихся активности АПФ при нормальной и осложнённой беременности. Показано, что в норме содержание фермента в плазме крови беременных постоянно нарастает к III триместру. У беременных, с развившейся впоследствии ПЭ, содержание АПФ в плазме крови во II триместре оказалось значительно ниже нормы. В то же время у беременных с ХАГ содержание АПФ было значительно выше нормы во все сроки беременности (2).

Система ренин-ангиотензин-альдостерон играет центральную роль в поддержании сосудистого тонуса и гомеостаза соли и воды. Нормальная беременность сопровождается дополнительным поступлением 500-900 ммоль хлористого натрия, обеспечивающим рост объёма плазмы, заполняющей быстро и существенно увеличивающийся объём сосудистого русла. Одновременное повышение гломерулярной фильтрации (до 50%) сопровождается огромным количеством фильтруемого натрия: до 30 000 ммоль в сутки, при минимуме выделяемого: 100-200 ммоль в сутки. Вследствие этого беременные особенно чувствительны к изменениям почечной реабсорбции натрия: при некомпенсированной почечной экскреции быстро развивается гиповолемия (23). Несостоятельность эндокринного механизма пополнения и поддержания необходимого внутрисосудистого объёма жидкости приводит к нарушению течения беременности, что выражается в ряде состояний, обычно описываемых как гестоз (ПЭ) или его осложнения (ВЗРП, преждевременные роды).

У беременных с дефектом РААС вследствие недостаточной реабсорбции натрия и воды (альдостерон, АДГ) с ростом срока гестации нарастает относительная гиповолемия. Венозная вазодилатация, развивающаяся при снижении активности симпатоадреналовой системы, снижая венозный возврат, также способствует уменьшению наполнения артериального русла, объём которого в норме составляет около 15% ОЦК. При достижении определённой критической величины гиповолемии падение давления в сосудах приводит к сокращению гладких мышц и вазоспазму или даже к окклюзии сосуда (1). Вазоспазм является причиной повреждения эндотелия сосудов, что вызывает гипераггрегацию тромбоцитов, снижение продукции простациклина сосудистой стенкой, изменение микроциркуляции и, в конечном счёте, органную недостаточность, выражающуюся протеинурией, нарушениями функций мозга и печени. Известно, что ПЭ в 50-60% случаев сопровождается гипоперфузией мозга (8), вызывающей компенсаторную реакцию дилятации его артерий (32). Отмечено, что патологические изменения в мозге, сердце, печени беременных с ПЭ напоминают таковые при гиповолемии (31), при этом снижение тканевого кровотока характерно для ранних стадий заболевания, и регистрируется задолго до его клинических проявлений (3). Риск судорожного припадка наиболее высок при ПЭ, при ХАГ с протеинурией он ниже в 8 раз, а при ХАГ без протеинурии он ниже в 17 раз (10). Это указывает, что скорее гипоперфузия органов, нежели сосудистые повреждения вследствие гипертензии определяют клиническую картину ПЭ. Относительная редкость поражения печени при ПЭ, известного как HELLP-синдром, связана с особенностью кровоснабжения этого органа из двух источников: аорты, через печёночную артерию, и воротной вены.

К органам, страдающим от гиповолемии, относится и беременная матка. Так у беременных с ВЗРП уже в ранние сроки отмечаются признаки уменьшения объёма циркулирующей крови: снижение размеров левого предсердия, концентрации натрия в крови, спадение нижней полой вены (14). Существует предположение об участии системы РААС в процессах, идущих при беременности в спиральных артериях (инвазия трофобласта в мышечный слой), т. к. в их стенке найдена экспрессия генов ренина, АПФ, рецепторов ангиотензина (25).

Нередким явлением у беременных с ПЭ является нарушение мозгового кровообращения, которое стоит на первом месте среди причин материнской смертности при этом заболевании. Известно, что астроциты мозга, мигрируя и пролиферируя у поражённого участка сосудистого русла, восстанавливают внеклеточный матрикс и, тем самым, гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Астроциты, лишённые ангиотензиногена, слабо восстанавливают ГЭБ, но это можно коррегировать введением ангиотензина II и IV типа (19).

Инсулин блокирует секрецию ангиотензиногена жировыми клетками (6), что, при избытке инсулина, провоцируемого контринсулярными гормонами беременности и ожирением, и наследственном дефекте метаболизма ангиотензиногена, может способствовать развитию ПЭ, при которой часто наблюдается резистентность к инсулину.

Следует заметить, что рассматриваемые процессы касаются только организма матери, т. к. несмотря на то, что компоненты РААС: mРНК проренин, ангиотензиноген, рецепторы ангиотензина, представлены в плаценте и эндотелии плода во все сроки беременности (13), признаков повреждения эндотелия сосудов плода при ПЭ не отмечается. Так продукция оксида азота фето-плацентарным комплексом, его содержание у плода не снижается, а система его синтеза функционирует в повышенном, компенсаторном режиме (17).

По нашим данным имеется отчётливая прямая зависимость содержания жидкости в организме беременных, выражаемого в виде импеданса, и длительностью светового дня (20). В средних широтах это приводит к изменению импеданса в течение года (рис. 1). Вместе с импедансом меняется и частота ПЭ. Эти изменения можно условно представить в виде гармонических колебаний, соответствующие точки которых отстоят друг от друга примерно на 20 недель. Именно к этому сроку у беременных максимально возрастает объём циркулирующей крови (ОЦК), что сопровождается ростом сердечного выброса и снижением ОПСС (24), растёт активный ренин плазмы: в 5 раз (15). Когда этот срок беременности совпадает с минимальными или снижающимися показателями импеданса, тогда частота ПЭ наиболее низка, и, соответственно, наоборот.

Рисунок 1. Изменение значений импеданса тела беременных и частоты ПЭ в течение года.


На схеме 1 представлен предполагаемый патогенез развития ПЭ и гипертензии беременных. К предлагаемой концепции необходимы пояснения:

1. Необходимо учесть, что степень недостаточности РААС и реакция сосудистого русла на гиповолемию является индивидуальной. Поэтому возможен гестоз без гипертензии, ведущий, ввиду нарушения МПК, к ВЗРП и недонашиванию.
   
2. При наличии гиповолемии или клинически явного вазоспазма, повышения вязкости крови нарушается «питание» эндотелия с нарушением его функций, что приводит к снижению продукции простациклина и оксида азота, активации тромбоцитов, нарушению баланса простациклин-тромбоксан и «замыканию» порочного круга вазоспазм-эндотелий.
   
3. Наиболее ранним проявлением нарушения органного кровотока является протеинурия.
   
4. Несмотря на наличие и прогрессирование артериального вазоспазма сохраняется венозная вазодилятация. Относительное переполнение венозной части сосудистого русла приводит к а) сохранению низкого венозного возврата, артериальной гиповолемии, вазоспазма, б) повышению вероятности и степени отёков. При выраженной гиповолемии ПЭ не сопровождается периферическими отёками. Известно, что подобная «сухая» ПЭ сопровождается максимальным риском материнской и перинатальной смертности.
   
5. Характерное для ПЭ клиническое проявление во второй половине беременности связано с максимальным объёмом сосудистого русла в этот её период: МПК, действие гормонов. Следует отметить, что в норме и, возможно, у женщин с ПЭ до второй половины беременности продолжается рост активности РААС (15), а вместе с этим и рост ОЦК.
   
6. Относительная гиповолемия, развивающаяся при снижении активности РААС, в зависимости от её степени может проявляться:
   • с ранних сроков беременности: до 16-18 недель. При этом снижение кровоснабжения матки приводит к нарушению инвазии трофобласта в мышечный слой спиральных артерий (в 8-10 недель и 16-18 недель) и формированию неполноценного МПК, что выражается в высоком сопротивлении кровотоку в маточных артериях (Ма). При этом растёт риск ранних проявлений симметричной формы ВЗРП и симптомов недонашивания.
   • во второй половине беременности, когда процесс инвазии трофобласта в спиральные артерии завершён. При этом МПК, по данным допплерометрии кровотока в Ма, остаётся в пределах нормы, а риск ВЗРП и недонашивания существенно снижается.
     
7. с ранних сроков беременности: до 16-18 недель. При этом снижение кровоснабжения матки приводит к нарушению инвазии трофобласта в мышечный слой спиральных артерий (в 8-10 недель и 16-18 недель) и формированию неполноценного МПК, что выражается в высоком сопротивлении кровотоку в маточных артериях (Ма). При этом растёт риск ранних проявлений симметричной формы ВЗРП и симптомов недонашивания.
8. во второй половине беременности, когда процесс инвазии трофобласта в спиральные артерии завершён. При этом МПК, по данным допплерометрии кровотока в Ма, остаётся в пределах нормы, а риск ВЗРП и недонашивания существенно снижается.
   
9. После родов у женщины с ПЭ происходит изменение гормонального статуса и редукция сосудистого русла (исчезновение МПК, спадение вен, облитерация сосудов), объём которого уже близок или соответствует ОЦК. Исчезает ишемизированный сосудистый орган: плацента - источник сосудосуживающих стимулов. Как следствие, восстанавливается венозный возврат и сердечный выброс, разрешается гипертензия, восстанавливается органный кровоток, т. е. исчезает клиника гестоза.
   
10. Практическое отсутствие ПЭ у повторнородящих, видимо, связано с особенностью ферментов, в том числе и ферментов РААС, повышать свою активность при повторной «встрече» с субстратом. Однако, и при повторной беременности, исходно низкий объём плазмы крови приводит к развитию гипертензии (26).
    
11. Отсутствие заболевания ПЭ среди животных можно связать с функцией прямохождения человека. При горизонтальном или наклонном положении туловища животных даже при относительной гиповолемии и венозной вазодилятации не происходит существенного уменьшения венозного возврата, что мы наблюдаем у человека, и менее выражено снижение сердечного выброса. Возможно также и то, что геном животных в части, регулирующей активность РААС, существенно отличается от генома человека.

В таблице 1 представлены исходы беременности у женщин с нормальными показателями центральной гемодинамики (ЦГД). Скрининг беременных по показателям ЦГД весьма точно выделяет группу женщин с благоприятными исходами беременности для матери и плода. Беременные с низкими показателями ЦГД нуждаются в более углублённом обследовании, возможно, в условиях стационара.

Таблица 1. Исходы беременности у женщин нормальными показателями центральной гемодинамики