|
А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе
Кафедра акушерства и гинекологии медико_профилактического факультета ММА им.
И.М. Сеченова
Препараты
для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) применяются женщинами уже
несколько десятилетий. Однако, если в 1970 г. лишь небольшой процент женщин
отваживался принимать гормональные препараты, то с 90-х годов прошлого столетия
препараты ЗГТ стали широко использоваться женщинами во всем мире. Во многом это
связано с появлением такого понятия, как качество жизни. Основной целью ЗГТ
вначале являлось купирование менопаузальных симптомов, однако позднее
исследования показали, что препараты ЗГТ могут оказывать и другие положительные
эффекты. Поскольку было обращено внимание на то, что после менопаузы у женщин
возрастает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и быстро прогрессирует
остеопороз, появилась гипотеза о протективном эффекте ЗГТ в отношении
сердечно-сосудистых заболеваний и развития остеопороза.
Известно, что если в возрасте до 50 лет соотношение сердечно-сосудистых
заболеваний у мужчин и женщин составляет 1/2, то к 80 годам – 1/1. Заболевания
коронарных сосудов, вызванные атеросклерозом, относительно редки у женщин в
пременопаузе. Поскольку атеросклероз связан с нарушением липидного обмена, у
женщин в пременопаузе липидный профиль более благоприятный, чем у
мужчин-ровесников и женщин в постменопаузе. Помимо нарушений липидного обмена
изменения в системе гемостаза также являются важным фактором риска острого
инфаркта миокарда (ИМ) и инсультов.
Известно, что высокий уровень фибриногена повышает риск развития ИМ в 2 раза
– эффект, сравнимый с аналогичным действием холестерина. Повышение уровня
фактора VIII:C (что имеет место часто при субклинических и клинически
проявляющихся сосудистых заболеваниях) ассоциируется с повышением уровня vWF
(фактор фон Виллебрандта).
В большинстве клинических исследований демонстрируется связь между повышением
уровня этих факторов и заболеваниями коронарных сосудов сердца. С повышенным
риском фатального острого ИМ ассоциируется и высокий уровень фактора VIII.
Центральную роль в возникновении коронарных и мозговых тромбозов играют
тромбоциты. В настоящее время исследования сконцентрированы на изучении
генетических нарушений на уровне поверхностных рецепторов тромбоцитов.
Несмотря на интенсивное изучение в последние годы феномена старения, единого
объяснения происходящим при этом изменениям на клеточном уровне по_прежнему нет.
В настоящее время имеют хождение две теории: теория повреждения клеток
(“накопления ошибок”) и теория “запрограммированности”. Теория “накопления
ошибок” подразумевает, что во время синтеза белков могут происходить “случайные
ошибки”, что, соответственно, ведет к быстрому накоплению содержащих такие
“ошибки” молекул и нарушению их нормальных функций, а следовательно, и функций
клеток.
А поскольку с возрастом “ошибки” накапливаются, то, соответственно, и
функциональные возможности клеток, органов, систем органов и организма в целом
снижаются. В качестве основных источников “ошибок” на уровне синтеза белков
рассматриваются свободные радикалы и гликозилирование (рис. 1). Высокореактивные
свободные радикалы, взаимодействуя с ключевыми клеточными компонентами, ведут к
повреждению функции клеток.
Рис. 1. Теория повреждения клетки.
Неэнзиматическое гликозилирование основных клеточных компонентов, включая ДНК
и белки, ведет к перекрестному связыванию и аккумуляции перекрестно связанных
белков в клетках и тканях, оказывая негативные эффекты на функционирование
клеток, в частности, биосинтез и энергетические системы. Теория
“запрограммированности” подразумевает, что процесс старения является результатом
генетической программы, аналогичной тем, которые контролируют эмбриогенез и
рост. Существует мнение, что по меньшей мере несколько генов вовлечены в
генетический контроль максимальной продолжительности жизни. Недавно в
экспериментах in vitro было показано, что активация теломеразы в человеческих
клетках может значительно замедлить физиологическое старение.
Широкий спектр физиологических изменений нормального процесса старения
развивается независимо от заболеваний. В связи с этим при ведении гериатрических
пациентов необходимо учитывать снижение функциональных резервов всех органов и
систем. С современной точки зрения теория “запрограммированности” процесса
старения и смерти кажется наиболее привлекательной, учитывая последние успехи в
изучении процесса апоптоза – “запрограммированной” смерти клеток – в патогенезе
множества заболеваний, и, в первую очередь, в процессе атероматоза и
атеросклероза, а также онкологических заболеваний. Однако не следует сбрасывать
со счетов и то, что, наряду с “запрограммированным” старением, повреждением и
смертью клеток, важнейшую дополнительную роль могут играть и свободные радикалы,
и гликозилирование как экзогенные повреждающие факторы.
Возможно, некоторая “неразбериха” в механизмах старения, апоптоза,
атеросклероза, липидного обмена и эндотелиальных нарушений, а также отсутствие
учета ряда изменений в системе гемостаза (как приобретенных, так и генетически
обусловленных) стали причиной весьма разноречивых результатов широкого
применения ЗГТ. Поскольку было обнаружено, что эстрогенсодержащие препараты у
женщин в постменопаузе положительно влияют на липидный профиль, было
предположено (с нашей точки зрения, весьма легковесно), что ЗГТ может
значительно снижать риск развития сердечно_сосудистых осложнений. Следует
заметить, что эта идея зародилась в те времена, когда исключительной, если не
единственной, причиной возникновения атеросклероза, ИБС, острого ИМ и инсульта
считали высокий уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в
крови.
Наблюдательные исследования в начале 80-х годов подтвердили гипотезу о
кардиопротективном эффекте ЗГТ. Было отмечено значительное снижение частоты
сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний. На фоне первых
весьма обнадеживающих результатов неожиданным для многих исследователей
оказалось то, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и
тромбоэмболических осложнений.
При первом изучении побочных эффектов ЗГТ в 1974 г. было отмечено некоторое
преобладание среди пациентов с венозными тромбозами женщин, получавших ЗГТ (14 и
8% соответственно). Тем не менее, в последующих исследованиях не выявлялось
увеличение частоты возникновения тромбозов на фоне ЗГТ (Young, 1991; Devor,
1992). Bounamex et al. (1996) также не обнаружили существенных изменений
параметров гемостаза, особенно при трансдермальном пути введения.
В исследованиях, проведенных позже, был отмечен более высокий риск развития
венозных тромбозов (в 2–4 раза выше, чем у женщин, не получающих ЗГТ). В
дальнейшем исследования типа “случай–контроль” и проспективные наблюдательные
исследования также подтвердили взаимосвязь между ЗГТ и венозными тромбозами.
Характерно, что наибольший риск развития венозных тромбозов отмечается в первый
год приема ЗГТ. Увеличение частоты тромбозов было обнаружено как при
пероральном, так и при трансдермальном пути введения ЗГТ; как при использовании
конъюгированных эстрогенов, так и эстрадиола.
Противоречивость результатов ранних и поздних исследований обусловлена по
меньшей мере тремя факторами:
– несовершенством объективных диагностических методов выявления венозных
тромбозов в ранних исследованиях;
– низкой распространенностью использования ЗГТ в ранних исследованиях, в
связи с чем были получены недостоверные результаты в определении разницы
относительного риска. Так, в ранних исследованиях частота применения ЗГТ среди
здоровой популяции женщин составляла 5–6%;
– отсутствием учета возможного наличия скрытых генетических форм тромбофилии
и/или антифосфолипидного синдрома (АФС).
Тот факт, что как при гормональной контрацепции, так и при ЗГТ частота
тромбозов выше в течение первого года, свидетельствует в значительной степени о
существовании дополнительных факторов риска, в частности скрытой генетической
тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация протромбина G20210А и др.) или АФС. Что
касается последнего, то следует отметить: часто АФС игнорируется, поскольку
отягощенный акушерский анамнез (синдром потери плода, тяжелый гестоз,
преждевременное отслоение нормально расположенной плаценты) не учитывается при
назначении препаратов ЗГТ, не говоря уже о лабораторном выявлении
антифосфолипидных антител. Результаты исследования HERS (The Heart and Estrogen/Progestin
Replacement Study), кроме того, свидетельствуют и о повышении риска артериальных
тромбозов у пациентов с генетически обусловленной и приобретенной (АФС)
тромбофилией на фоне ЗГТ.
Весьма интересны в свете вышеизложенного результаты одного рандомизированного
исследования (EVTET, 2000) по применению ЗГТ у женщин с венозными тромбозами в
анамнезе. Исследование было прекращено досрочно на основании полученных
результатов: частота рецидивов тромбозов составила 10,7% в группе пациенток с
тромбозами в анамнезе на фоне ЗГТ и 2,3% – в группе плацебо.
Все случаи тромбозов были отмечены в течение первого года ЗГТ. Большинство
женщин с рецидивом венозного тромбоза на фоне приема ЗГТ имели генетически
обусловленный (мутация фактора V Leiden) или приобретенный (антифосфолипидные
антитела) дефект гемостаза. При повторном анализе Оксфордского исследования типа
“случай–контроль” риск тромбозов был выше у женщин с резистентностью и АФС. По
данным Rosendaal et al., если риск тромбозов глубоких вен (ТГВ) при наличии
мутации FV Leiden или мутации протромбина G20210А повышает риск в 4,5 раза, а
ЗГТ повышает риск развития венозных тромбозов в 3,6 раза, то при их сочетании
отмечается увеличение риска в 11 раз. Таким образом, ЗГТ, так же как и
комбинированная оральная контрацепция (КОК), обладает синергичным эффектом с
генетической и приобретенной тромбофилиями в отношении риска развития венозных
тромбозов. Недавно появились сообщения о повышении в 11 раз риска развития ИМ у
пациенток с мутацией протромбина G20210А и гипертензией на фоне ЗГТ.
Биологические эффекты ЗГТ на систему гемостаза схожи с таковыми КОК, однако
следует учесть, что если пользовательницами КОК являются в основном молодые
женщины, то ЗГТ – женщины в пери- и постменопаузе, что увеличивает риск развития
тромбозов, поскольку кроме эффектов ЗГТ, возможных скрытых тромбофилических
нарушений, накладываются еще и возрастные особенности функции системы гемостаза
(табл. 1).
Влияние ЗГТ на гемостаз интенсивно изучается, но на сегодняшний день
известно, что имеет место активация коагуляции. Весьма противоречивы данные о
влиянии ЗГТ на отдельные факторы свертывания, однако известно, что наряду с
активацией коагуляции активируется и фибринолиз, о чем свидетельствует повышение
уровня t-PA, снижение PAI-1.
Что касается влияния ЗГТ на фактор VII, то здесь необходимо отметить, что при
пероральном приеме неконъюгированных эстрогенов его уровень повышается, в то
время как в большинстве исследований при приеме комбинированных препаратов или
трансдермальном пути введения уровень фактора VII не меняется или слабо
снижается.
В отличие от эффектов КОК и беременности, ЗГТ снижает уровень фибриногена
(как комбинированные, так и чисто эстрогенные препараты ЗГТ). Поскольку высокие
уровни фактора VII и фибриногена ассоциируются с высоким риском
сердечно-сосудистых заболеваний, то их снижение может быть успешным в снижении
этого риска. Тем не менее, успех снижения уровня фибриногена (уровень фактора
VII снижается реже) может быть сведен к минимуму влиянием ЗГТ на естественные
антикоагулянты – снижением АТ III, протеина С и протеина S. Хотя в некоторых
исследованиях отмечается повышение уровня протеина С и отсутствие влияния на
протеин S ЗГТ, однозначно определяется во всех исследованиях появление
резистентности к АРС. А если учесть, что с возрастом АРС_R, не связанная с
мутацией фактора V Leiden, также может появляться (вследствие возможного
увеличения фактора VIII:С), то риск развития тромбозов также возрастает. И,
конечно, вероятность тромбоза значительно увеличивается, если в дополнение к
двум указанным выше причинам добавляется еще и скрытая форма мутации фактора V
Leiden или другие формы тромбофилии.
Маркеры тромбофилии, так же как F1+2, фибринопептид А и растворимый фибрин,
повышаются на фоне ЗГТ. Несмотря на различные эффекты ЗГТ на отдельные факторы
свертывания, все они свидетельствуют об активации свертывающей системы.
Повышение же уровней Д-димера и комплексов плазмин–антиплазмин свидетельствует,
что при ЗГТ повышена не только коагуляционная активность, но также активизирован
фибринолиз.
Таблица 1. Изменения в системе гемостаза, обусловленные ЗГТ и возрастом
Однако в некоторых исследованиях не обнаруживается увеличение уровней F1+2,
ТАТ или Д-димера. В тех же случаях, когда обнаруживается активация
коагуляционного каскада и фибринолиза, корреляция между уровнем повышения
маркеров тромбинемии и фибринолиза отсутствует. Это свидетельствует о том, что
активация фибринолиза на фоне ЗГТ не является ответом на повышение
коагуляционной активности. Поскольку липопротеин (а) (Lpa) является независимым
фактором риска атеросклероза и ИБС, его определение у женщин, получающих ЗГТ,
также представляет большой интерес. Lpa обладает структурным сходством с
плазминогеном и при повышенном уровне Lpa, конкурируя с плазминогеном,
ингибирует фибринолитическую активность. У женщин в постменопаузе уровень Lpa
обычно повышен, что может влиять на протромботическую тенденцию. По данным
некоторых исследований, ЗГТ снижает уровень Lpa, что, возможно, отчасти
объясняет снижение PAI-1 на фоне ЗГТ и активацию фибринолиза. ЗГТ обладает
широким спектром биологических эффектов. Помимо указанных выше, на фоне ЗГТ
отмечается снижение растворимого Е-селектина наряду с другим растворимым
маркером воспаления, ICAM (молекулы межклеточной адгезии). Тем не менее,
результаты клинического испытания РЕРI (Postmenopausal Estrogen/Progestin
Interventions) и других исследований свидетельствуют о повышении уровня
С-реактивного белка, что усложняет интерпретацию заявленных ранее
противовоспалительных эффектов ЗГТ.
Рассуждая об антиатерогенных эффектах ЗГТ, нельзя обойти стороной вопрос о
влиянии на уровень гомоцистеина. В последние годы гипергомоцистеинемия
рассматривается как независимый фактор риска и атеросклероза, и ИБС, и
вено-окклюзионных заболеваний, поэтому влияние ЗГТ на уровень гомоцистеина
представляет большой интерес. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, ЗГТ
снижает уровень гомоцистеина в плазме. Так, в двойном слепом рандомизированном
плацебоконтролируемом исследовании 390 здоровых женщин в постменопаузе,
проведенном Walsh et al., после 8 мес терапии конъюгированными эстрогенами
(0,625 мг/сут в сочетании с 2,5 мг/сут медроксипрогестерона ацетата) или
применения селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, ралоксифена
отмечалось снижение уровня гомоцистеина (в среднем на 8% по сравнению с плацебо).
Безусловно, это является положительным эффектом ЗГТ.
Одним из наиболее рано выявленных эффектов ЗГТ является нормализация
липидного обмена, при этом отмечается повышение уровня липопротеидов высокой
плотности, снижение ЛНП и повышение уровня триглицеридов.
Рис. 2. Протективные эффекты эстрогенов.
Таблица 2. Основные характеристики и результаты исследований HERS, NHS и
WHI
Хотя ранее было отмечено кардиопротективное влияние ЗГТ вследствие
благоприятного влияния на липидный профиль, функцию эндотелия (рис. 2)
(благодаря некоторым противовоспалительным эффектам), последние данные (НЕRS и
др.) демонстрируют, что в первый год ЗГТ не только повышен риск венозных
тромбозов, но и наблюдается также незначительное повышение риска инфаркта
миокарда. Учитывая вышеуказанное, вопрос об отдаленной эффективности ЗГТ для
профилактики сердечно-сосудистых осложнений остается нерешенным и требует
дополнительных исследований. В то же время риск тромботических осложнений
повышен в 3,5–4 раза. Кроме того, исследования HERS и NHS (Nurses’ Health Study)
показали, что положительный эффект ЗГТ в профилактике заболеваний коронарных
сосудов в значительной степени зависит от функционального состояния эндотелия
коронарных сосудов. В связи с этим при назначении ЗГТ следует учитывать возраст
пациентки и соответственно оценивать степень повреждения коронарных артерий. В
условиях “сохранного”, функционирующего эндотелия ЗГТ (как только эстрогенными
препаратами, так и комбинированными) у здоровых женщин в постменопаузе
значительно улучшает эндотелиальную функцию, вазодилататорный ответ, липидный
профиль, в значительной степени тормозит экспрессию медиаторов воспаления и,
возможно, снижает уровень гомоцистеина – важнейшего фактора атеросклероза и
заболеваний коронарных сосудов. Пожилой возраст и атеросклеротическое
повреждение сосудов сопровождаются снижением функциональной активности эндотелия
(антитромботической) и, в частности, снижением количества эстрогеновых
рецепторов, что, соответственно, значительно снижает потенциальный
кардиопротективный и васкулопротективный эффекты ЗГТ. Таким образом,
кардиопротективный и эндотелиопротективный эффекты ЗГТ в настоящее время все
больше рассматриваются в связи с концепцией так называемого “здорового”
эндотелия.
В связи с этим положительные эффекты ЗГТ отмечаются у относительно молодых
женщин в постменопаузе без заболеваний коронарных сосудов или других коронарных
факторов риска или инфаркта миокарда и/или тромбозов в анамнезе. Более высокий
риск артериального тромбоэмболизма связан с такими сопутствующими факторами
риска, как возраст, курение, диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия,
гипергомоцистеинемия, мигрень и семейный анамнез артериальных тромбозов.
В этой связи следует отметить, что исследования HERS по вторичной
профилактике артериальных заболеваний у 2500 женщин с заболеваниями коронарных
сосудов с помощью ЗГТ в течение более чем 5 лет показали увеличение числа
венозных тромбозов и отсутствие положительного эффекта в отношении артериальных
заболеваний.
Также в большом плацебоконтролируемом исследовании WHI (Women’s Health
Initiative) по первичной профилактике, в котором планировалось участие 30000
женщин, в первые 2 года отмечалось увеличение как частоты инфарктов миокарда,
так и венозных тромбозов.
Результаты исследований HERS, NHS и WHI представлены в табл. 2. Окончание
читайте в следующем номере журнала.
|
