|
Мансуров Х.Х., Мансурова Ф.Х., Мирзоева П.Ф.
Институт гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан
Термин цитокины предложен S. Cohen в 1974 г. Это небольшие белково-пептидные
информационные молекулы. Цитокинам принадлежит важная роль в развитии и течении
заболеваний различных органов и систем, в том числе и органов пищеварения.
Цитокины – эндогенные биологически активные медиаторы – представляют собой
обширную гетерогенную группу низкомолекулярных белков, полипептидов. Состоят
цитокины из одной – двух, реже более, полпептидных (гомо- и гетерологичных)
цепей (мономеры, димеры, триммеры) с молекулярной массой от 8 до 90 кД, в
основном 15-35 кД, кодируемых собственными генами. Цитокины продуцируются
активированными клетками, преимущественно лимфоцитами, моноцитами и тканевыми
макрофагами в ответ на внешний, внеклеточный стимул. Кроме вышеперечисленных
клеток, в синтезе цитокинов могут принимать участие фибробласты, эндотелиальные,
эпителиальные и другие клетки. В зависимости от типа продуцирующих клеток
(лейкоциты, моноциты), цитокины обозначают как интерлейкины (ИЛ), монокины и др.
[Царегородцева Т.М., Серова Т.И., 2003].
Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют
выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию,
функциональную активность и апоптоз. Они обеспечивают согласованность действия
иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на
патологические воздействия.
В настоящее время идентифицировано более 100 цитокинов, и их число продолжает
увеличиваться. Цитокины обеспечивают передачу сигнала, обмен информацией между
клетками внутри одного органа, связь между органами и системами, как в
физиологических условиях, так и действии различных патогенных факторов –
инфекционных микроорганизмов, механических, термических, химических травм. У
здоровых содержание цитокинов минимально, они выявляются лишь в следовых
количествах. При патологических состояниях общее число и содержание отдельных
цитокинов резко возрастает. Индукторами повышенного синтеза цитокинов являются
инфекционные микроорганизмы (вирусы, бактерии), продукты их жизнедеятельности,
токсины, метаболиты, а также измененные, модифицированные клетки собственного
организма, некоторые белки растительного происхождения, пищевые, лекарственные
аллергены и др.
Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки,
реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на
клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов
происходит кратковременно и строго регулируется.
Все цитокины по структурным особенностям и биологическому действию делятся на
несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия
позволяет разделить цитокины на следующие группы:
провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа;
противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления;
регуляторы клеточного и гуморального иммунитета - естественного или
специфического), обладающие собственными эффекторными функциями
(противовирусными, цитотоксическими).
Нас заинтересовали корреляционные взаимодействия между провоспалительными
цитокинами - гамма-интерферона (g-ИФН), интерлейкина 2 (IL2), и
противовоспалительного интерлейкина 10 (IL10) в сыворотке крови больных
метаболическим синдромом (МС) с манифестацией желчнокаменной болезни (ЖКБ). Так
как мы выяснили, что в ряде случаев МС и ЖКБ сопровождается инфицированием
различными гепатотропными вирусами с последующим развитием стеатогепатита,
хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы,
обусловленными нарушениями циокинового баланса. Именно цитокиновому дисбалансу,
по нашему мнению, отводится одна из ключевых ролей в генезе формирования
хронизации патологии печени.
Как известно, спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени
перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем
одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм.
Цитокины - антигеннеспецифические факторы. Поэтому специфическая диагностика
инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения
уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт
информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных
клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и
о прогнозе заболевания.
Из кросс-секционных исследований выяснено, что лишь небольшая группа пациентов
имеет факторы риска развития неалкогольной жировой печени, встречаемой при
метаболическом синдроме, включая манифестацию желчнокаменной болезни, и которая
впоследствии развивается от простой жирной печени (стеатоз) до воспаления (стеатогепатита),
фиброза и, в конце концов, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [Day
C.P., 2005]. Необходимо ясное понимание механизмов, приводящих к
прогрессированию заболевания для разработки стратегий предотвращения
заболеваний. Данные из нескольких исследований опубликованных в течение
последних 2 лет - в основном, в области инсулинорезистентности - начали
проливать свет на связь между стеатозом печени - до сих пор считавшимся чисто
"метаболической" болезнью, стеатогепатитом и инсулинорезистентностью, связанной
с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.
Последние генетические исследования в эксперименте на крысах показали, что
стеатоз печени связан с состоянием хронического печеночного воспаления [Arkan
M.C. et al., 2005; Cai D. et al., 2005]. Обе этих модели характеризуются
увеличением активности ядерного показателя B (NF- B) и ко-активатора потока
IKK-NF-B - специфического показателя последовательности транскрипции, который
функционирует как про-воспалительный "основной ключ" в течение воспаления,
регулирующий выделение большого разнообразия воспалительных посредников.
Соответственно, повышенная деятельность ядерного фактора (NF-B) в печени тучных
мышей при высоко жировой диете связана с повышенным печеночным выделением
провоспалительных цитокинов, включая TNF, IL-6, IL-2 и IL-1 и активизацией
клеток Купфера.
Гепатоцит выделяет специфический ядерный фактор NF-B, который снижает повышенное
выделение воспалительного гена и активизацию клеток Купфера в ответ на прием
жирной пищи. В результате этого может восстанавливаться специфическое выделение
гепатоцитом ко-активатора (IKK- HFD). В эксперименте у тучных мышей обнаружена
печеночная и системная инсулинорезистентность, которая может быть подавлена
выделяемым гепатоцитом нуклеарным фактором NF-B, содержащим известные цитокины
TNF , Il-6 и Il-1 [Samuel V.T. et al., 2004; Ueki K. Et al., 2004].
Исследование, проведенное Day C.P. [2005] ясно показывает, что связанный с
ожирением стеатоз печени обусловлен повышенным выделением воспалительных
цитокинов гепатоцитов, которые активизируют нуклеарный фактор NF-B, клетки
Купфера, и увеличивают инсулинорезистентность. Выделенные воспалительные
цитокины гепатоцитов активизируют клетки Купфера, и вероятно играют основную
роль в формировании стеатогепатита из стеатоза.
Цитокины способны обусловить все классические гистологические характеристики
неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), включая некроз/апоптоз гепатоцитов,
нейтрофильный хемотаксис, IL-8, активизируя звездчатые клетки печени и тельца
Мэллори. Было показано повышенное содержание цитокина в печени больных НАСГ в
сравнении с контрольными пациентами [Crespo J. et al., 2001]. Последний
сообщает, что апоптоз важный способ смерти клетки при НАСГ обусловлен влиянием
тумор-некротического фактора (TNF), способного играть роль в промежуточном
повреждении печени, а также порождать апоптоз в гепатоцитах в условиях
оксидативного напряжения, обнаруженного в печени пациентов с НАСГ. Тучность же
способствует провоспалительному выделению цитокинов и формированию
воспалительного процесса в печени [Li Z. 2005].
Гиперлипидемия и гиперинсулинемия, гипоксия и вирусные инфекции могут нарушить
гомеостаз эндоплазматического ретикулума и активизировать множество показателей
транскрипции и киназ [Ron D., 2002]. Это координирует открытый белковый ответ (UPR),
который замедляет белковый синтез и усиливает белковое разложение. Тем не менее,
если этот ответ неадекватный, ряд белков активизируются и нарушают
эндоплазматический ретикулум, что может привести к инсулинорезистентности (через
IRE1, JNK1), апоптозу (через caspase-12 в клетках мыши и caspase-4 в
человеческих клетках), воспалению (через NF- B) и дисфункции митохондрий [Hidvegi
T. et al., 2005]. В настоящее время считается, что именно этот ответ играет
косвенную роль в формировании НАСГ, подобно алкоголю, вызывающему повреждение
печени.
Дополнительно к гепатоцитам, синтезирующим цитокины, постулированы, по крайней
мере, два других механизма, играющих роль в активации клеток Купфера при НАСГ и,
следовательно, способствующих патогенезу повреждения печени путем клеточного
воспаления. Во-первых, клиренс оксидативных депозитов играет большую роль в
жизни клеток Купффера, регулируя число рецепторов. Сочетание стеатоза и
оксидативного стресса, наблюдаемого при НАСГ, может привести к активизации
клеток Купфера. Во-вторых, считают, что эндотоксинемия портальной крови,
поступающей из кишечника, в последующем может способствовать активизации клеток
Купфера при НАСГ. Чрезмерный бактериальный рост тонкой кишки был описан у тучных
и пациентов с диабетом и гиперинсулинемией, обусловленной снижением
сократительной способности кишечника. Исследование показало, что обусловленное
гепатоцитом ингибирование белка NF-kB - достаточно, чтобы блокировать
увеличенное выделение провоспалительного гена и активизировать макрофаги в
модели тучной мыши со стеатозом, и, тем не менее, свидетельствует против своего
участия в активизации клеток Купфера [Day C.P., 2005].
Наконец, последнее подтверждение нашего предположения о том, что жировая ткань в
печени при ожирении характеризуется инфильтрацией макрофагов, и обуславливает
хроническое воспаление, является источником образования цитокинов и благодаря ее
эндокринной роли, способствует трансформированию стеатоза в стеатогепатит.
Точный механизм активизации макрофагов жировой ткани пока не известен, но
цитокины, выделяемые из метаболически измененных адипоцитов, макрофаги,
адсорбирующие окисленные липиды и системная эндотоксемия могут играть важную
роль в раскрытии патогенеза печеночного воспаления. На сегодня выделение
классических провоспалительных цитокинов макрофагами жировой тканью кажется
наиболее вероятным фактором, играющим роль в формировании инсулинорезистентности,
обусловленной ожирением путем паракринных свойств адипоцитов и мышечных клеток [Arkan
M.C. et al., 2005]. С другой стороны, это кажется маловероятным, чтобы объяснить
значимые эндокринные эффекты в печени, вырабатывающей сильные интрапеченочные
источники цитокинов. Тем не менее, циркулирование повышенных уровней цитокинов,
выделяемых адипоцитами ("адипокины"), и лептин, обнаруженный при ожирении, могут
играть ключевую роль в прогрессировании стеатоза в НАСГ [Day C.P., 2005].
Как было отмечено выше, цитокины играют определяющую роль в иммунном ответе. Они
принимают участие в развитии воспалительного процесса и играют важную роль в
повреждении печени, активируя цитотоксические эффекторные механизмы. По данным
ряда авторов, HCV инфекция приводит к стимуляции продукции цитокинов Тh1
типа-интерферона-gamma и IL-2. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов
IL-1beta и TNF-alpha установлены при хроническом гепатите С. Согласно другим
данным, ВГС и ВГВ инфекции повышают сывороточную концентрации IL-4 и IL-6,
одновременно снижая уровень интерлейкина 2.
Для уточнения влияния некоторых цитокинов на ткань печени больных нами были
изучены концентрации провоспалительных g – интерферона, интерлейкина (ИЛ) 2 и
противовоспалительного ИЛ-10 у 20 больных метаболическим синдромом с
манифестацией желчнокаменной болезни II-1 и HCV инфицированием (табл. 1).
Таблица 1. Концентрации γ – ИФН, IL 2 и IL 10 в сыворотке
крови больных МС+ЖКБ, инфицированных HCV инфекцией.
|
Группы больных
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Некоторые цитокины у больных метаболическим синдромом с желчнокаменной болезнью и инфицированием вируса гепатита С / Гастроэнтерология / Медицинские статьи
|
|
|
|
