|
П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко
Микрофлора пищеварительного тракта представляет собой сложную экологическую
систему, ведущая роль которой состоит в защите организма от колонизации
условно–патогенной и патогенной микрофлорой. Кишечная микрофлора подразделяется
на облигатную (синонимы: главная, резидентная, индигенная,
аутохтонная), факультативную (сапрофитная и условно–патогенная) и
транзиторную (случайная).
В состав облигатной микрофлоры входят анаэробы: бифидобактерии,
пропионобактерии, пептострептококки и аэробы: лактобактерии, энтерококки,
эшерихии (кишечные палочки). Факультативная микрофлора представлена сапрофитами
(бактериоиды, пептококки, стафилококки, стрептококки, бациллы, дрожжевые грибы)
и аэро– и анаэробными бациллами. К условно–патогенным энтеробактериям относятся
представители семейства кишечных бактерий: клебсиеллы, протеи, цитробактеры,
энтеробактеры и др. Основная масса бактерий фиксирована к специфическим
рецепторам эпителиоцитов слизистой оболочки пищеварительного тракта
(пристеночная или мукозная микрофлора), образуя микроколонии, покрытые
биопленкой. Незначительная часть нормальной кишечной микрофлоры находится внутри
просвета кишки. В двенадцатиперстной, тощей и начальных отделах подвздошной
кишки общее число бактерий составляет 10*3 –10*4 клеток в 1 г. Важно отметить,
что в данном биотопе практически отсутствуют облигатно анаэробные бактерии, а
также представители семейства энтеробактерий и, в первую очередь, кишечная
палочка.
В тонкой кишке микроорганизмы локализуются преимущественно пристеночно. В
дистальных отделах тонкой кишки концентрация микроорганизмов возрастает и
составляет 10*5 –10*9 в 1 г кишечного содержимого и к описанным выше обитателям
присоединяются облигатно анаэробные бактерии (бактероиды, бифидобактерии и др.).
Толстая кишка является основным местом обитания нормальной кишечной флоры. В
данном биотопе обнаруживаются бактероиды в количестве 10*10 –10*12 ,
бифидобактерии – в 10*8 –10*10 , энтерококки и клостридии – 10*7 –10*8 ,
лактобациллы – в 10*6 –10*9 , кишечные палочки – в 10*6 –10*8 , стрептококки и
кандиды – в 10*4 –10*5 , стафилококки – в 10*2 –10*4 бактериальных клеток на 1 г
и ряд других бактерий.
Стабильность состава кишечной микрофлоры у здорового человека
поддерживается с участием ряда механизмов . К ведущим факторам хозяина,
лимитирующим бактериальный рост в тонкой кишке, относятся соляная кислота и
кишечная моторика. На состав кишечной микрофлоры определенное влияние оказывают
целостность слизистой оболочки кишечника, секреция слизи, пищеварительных
ферментов, иммуноглобулинов (особенно секреторного IgА), объем десквамированного
кишечного эпителия, а также компоненты пищи. К факторам бактерий, поддерживающим
их нормальный состав в кишке, относятся: конкуренция за использование
питательных веществ; изменение внутрипросветного уровня рН; продукция
метаболитов (короткоцепочечные жирные кислоты, молочная кислота и др.), энзимов,
антибиотиков типа «колицинов»; утилизация кислорода аэробами. Нормальные
кишечные бактерии не проникают во внутреннюю среду организма благодаря
существованию барьерной функции слизистых оболочек желудочно–кишечного тракта.
Кишечная цитопротекция включает преэпителиальный, эпителиальный и
постэпителиальный защитный слизистый барьер. Основными компонентами
преэпителиального защитного барьера являются слизь; иммуноглобулины А 1 и А 2 ,
связанные с гликопротеинами слизи; гликокаликс с его нормальными реологическими
параметрами, обеспечивающими резистентность эпителия к бактериальным и
химическим агентам; ряд низкомолекулярных кишечных метаболитов, обеспечивающих
колонизационную резистентность слизистой оболочки в отношении условно патогенных
и патогенных микроорганизмов. Эпителиальный (внутренний) защитный барьер
включает апикальные клеточные мембраны и тесные межклеточные соединения,
блокирующие пассаж в клетку макромолекул и препятствующие их межклеточному
проникновению. В состав постэпителиального барьера входит кровоток,
обеспечивающий фагоцитоз, гуморальные иммунные реакции и другие механизмы
защиты, а также функционирование преэпителиального и эпителиального барьеров.
Большую защитную роль выполняет кишечная лимфатическаясистема, включающая
внутриэпителиальные Т–лимфоциты, Пейеровы ( Peyer ) бляшки и собственную
пластинку ( Lamina propria ) слизистой оболочки кишки, а также ряд
регуляторных субстанций (простагландины, энкефалины, факторы роста, секретин,
сульфидрилы и др.), которые усиливают защитные функции слизистого барьера.
Нормальная кишечная микрофлора выполняет ряд важных функций в организме
человека. Она является антагонистичной по отношению к патогенной и условно
патогенной микрофлоре, что предупреждает развитие острых кишечных инфекций.
Кишечная микрофлора синтезирует витамины (В 1 , В 2 , В 6 , К, фолиевую,
никотиновую кислоту и др.); способствует активации иммунных реакций, создавая
иммунологическую резистентность. Кишечные бактерии участвуют в процессах
пищеварения, и прежде всего в гидролизе клетчатки. Компоненты пищи расщепляются
широким спектром бактериальных полисахаридаз, гликозидаз, протеаз и пептидаз до
олигомеров глюкозы и аминокислот. Последние, в свою очередь, ферментируются до
короткоцепочечных жирных кислот, молочной кислоты, водорода, углекислого газа и
др. продуктов. Конечные продукты гидролиза оказывают различное действие на
функцию толстой кишки: стимулируют моторику, способствуют задержке жидкости в
просвете кишки. Органические кислоты, всасываясь в толстой кишке, увеличивают
энергетический потенциал макроорганизма. Бактериальная продукция Д–лактата может
приводить к накоплению в крови Д–молочной кислоты, вызывающей развитие
состояния, похожего на алкогольную интоксикацию.
Продукты микробного гидролиза белка (аммиак, амины, индол, скатол) усиливают
эндогенную интоксикацию. Микрофлора разрушает пищеварительные ферменты,
различные стеролы и стероиды, включая холестерин, деконъюгированные желчные
кислоты, андрогены и эстрогены. Учитывая, что три последних вещества включаются
в энтерогепатическую циркуляцию, разрушение их микрофлорой приводит к уменьшению
в крови андрогенов и эстрогенов и повышению уровня холестерина. Причины
нарушения кишечного биоценоза разнообразны. Основными из них являются болезни
желудочно–кишечного тракта, неполноценные диеты, перенесенные острые кишечные
инфекции, лекарства, включая антибиотики, которые нарушают иммунный статус кишки
и ее моторику.
Термин дисбактериоз кишечника включает: 1) изменение
количественного и качественного состава микрофлоры в различных биотопах (тонкая
и толстая кишка); 2) появление факультативных (условно патогенных) штаммов, не
входящих в состав резидентной микрофлоры: Proteus , Morganella , Klebsiella ,
Enterobacter , Citrobacter, Hafnia, E. coli с ферментативной
недостаточностью, гемолизирующими свойствами, Pseudomonas и др. Следует
отметить, чтодисбактериоз кишечника (синонимы: избыточный бактериальный рост в
кишечнике, дисбиоз кишечника и др.) не является самостоятельным заболеванием, но
сопровождается развитием ряда симптомов и синдромов, которые вносят свою лепту в
клиническую картину болезней органов пищеварения и других органов.
Клинические проявления кишечного дисбиоза включают местные
(кишечные) симптомы и синдромы, а также системные нарушения, обусловленные
транслокацией кишечной микрофлоры и ее токсинов во внутреннюю среду
макроорганизма, нарушением процессов всасывания, иммунологическими нарушениями и
др. Формирование кишечных проявлений синдрома избыточного бактериального роста
обусловлено тремя механизмами. Первый из них связан с избыточной продукцией
органических кислот, которые повышают осмолярность кишечного содержимого и
снижают внутрипросветный уровень рН, что приводит к задержке жидкости в просвете
кишки. Клинические симптомы: боли в животе, метеоризм, осмотическая диарея,
которая уменьшается или купируется после 24– или 48–часового голодания, потеря
массы тела. Второй фактор – бактериальная деконьюгация желчных кислот,
гидроксилирование жирных кислот, с которыми связаны стимуляция интестинальной
секреции воды и электролитов, химические повреждения слизистой оболочки.
Клинические проявления: секреторная диарея, которая не купируется после
24–часового голодания, наличие воспаления и эрозий в слизистой оболочке. Оба
вышеуказанных механизма приводят к снижению содержания и активности
внутрипросветных и пристеночных ферментов за счет падения внутрикишечного уровня
рН, разрушения ферментов бактериями, снижения их концентрации в результате
разведения кишечного содержимого и структурных нарушений щеточной каймы
энтероцитов. Клинически данные нарушения проявляются синдромами мальдигестии и
мальабсорбции, включая дисахаридазную (лактазную) недостаточность. Третий
механизм связан с моторными расстройствами кишечника, основными из которых
являются: гипермоторная дискинезия с наличием поносов; гипомоторная дискинезия с
наличием безболевых запоров; гипомоторная дискинезия с эпизодами интестинальной
псевдообструкции (интенсивные боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм);
спастическая дискинезия толстой кишки с развитием запоров с бобовидным калом и
болями в животе. Кроме того, наличие условно–патогенной микрофлоры в тонкой и
толстой кишке может приводить к развитию воспалительных процессов.
К факторам риска развития системных поражений при дисбактериозе,
приводящим к повреждению кишечного барьера и транслокации кишечной микрофлоры,
относятся: присутствие условно–патогенных микроорганизмов и их токсинов; прием
нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов,
цитостатиков, нарушающих основные механизмы преэпителиальной защиты и снижающих
иммунологическое звено защитного барьера; нарушение кровотока (абдоминальная
ишемия, портальная гипертензия), нарушения целостности эпителия слизистой
оболочки кишечника и др. Основными органами–мишенями, которые вовлекаются в
патологический процесс при транслокации кишечных бактерий, являются
лимфатические узлы с развитием мезаденитов; мочевыводящая система с наличием
бактериурии, острых и хронических пиелонефритов, мочекаменной болезни. У части
больных формируются неалкогольный стеатоз, стеатогепатит, неспецифический
реактивный гепатит, внутрипеченочный холестаз, печеночно–клеточная дисфункция,
воспалительные процессы внепеченочного билиарного тракта. Большое значение
придается циркуляции в крови и накоплению в тканях бактериальных токсинов с
активацией гуморальных иммунных реакций и формированием перекрестной
иммунологической реактивности с развитием полиартралгий, реже – реактивных
артритов, миалгий, аллергических дерматозов, пищевой псевдоаллергии.
Определенная роль в формировании клиники дисбактериоза кишечника отводится
развитию полигиповитаминозов и нарушению обмена макро– и микроэлементов.
Диагноз дисбактериоза кишечника основывается на результатах
клинического и микробиологического исследования кишечного содержимого.
Для установления этиологии дисбактериоза кишечника необходимо исследование
желудочно–кишечного тракта, включая, в частности, эндоскопическое с биопсией из
слизистой оболочки тонкой и толстой кишки (по показаниям), рентгенологическое –
в первую очередь для изучения характера моторных нарушений пищеварительного
тракта. Определенное значение имеет исследование копрограммы после
предварительной пищевой нагрузки, по результатам которой определяется тип
диспепсии, а также выявляются косвенные признаки дисбактериоза толстой кишки
(наличие перевариваемой клетчатки, йодофильной микрофлоры, внеклеточного
крахмала). Наиболее частыми бактериологическими признаками дисбактериоза толстой
кишки являются снижение или отсутствие основных бактериальных симбионтов –
бифидобактерий и молочнокислых палочек, энтерококков, стафилококков,
дрожжеподобных грибов, появление условно–патогенных штаммов. Одним из
направлений в диагностике избыточного бактериального роста является исследование
экскреции с дыханием различных метаболитов, которые продуцируются с участием
кишечных бактерий, например, дыхательный тест с С 14 холеглицином, Д–ксилозой,
или с лактулозой с определением в выдыхаемом воздухе водорода. Кроме того, в
настоящее время внедряются в практику химические методы, позволяющие определять
виды аэробных и анаэробных бактерий и грибов в различных биологических средах с
использованием газовой хроматографии и масс–спектрометрии.
Принципы лечения больных с синдромом избыточного бактериального роста
в кишечнике включают: 1) лечение основного заболевания (этиологическое
лечение); 2) восстановление нормального состава кишечных бактерий. В процессе
лечения необходимо создать условия для роста и функционирования нормальной
микрофлоры.С этой целью используется ряд лечебных мероприятий, направленных на:
1) восстановление процессов гидролиза и всасывания основных ингредиентов пищи
(диетическое питание, прием ферментных препаратов и др.); 2) нормализацию
моторной функции кишечника; 3) снижение агрессивности кишечного содержимого
(связывание деконъюгированных желчных и других органических кислот, нормализация
интракишечного уровня рН); 4) назначение пробиотиков и/или пребиотиков; 5) при
наличии показаний проведение курсов антибактериальной терапии одновременно с
пребиотиками или предшествующих назначению пробиотиков. Важная роль в терапии
дисбактериоза кишечника принадлежит диетическому питанию. Диета назначается с
учетом типа диспепсии, моторных нарушений кишечника и основного заболевания. При
бродильной диспепсии на 7–10 дней необходимо ограничить овощи, фрукты,
растительную клетчатку, особенно бобовые, пресное молоко.
При гнилостной диспепсии на период обострения рекомендуется питание с
преобладанием овощей и фруктов в кулинарной обработке. В комплекс лечения
дисбактериоза кишечника обязательно входят пробиотики –
биологические препараты, содержащие нормальные кишечные бактерии и пребиотики –
неперевариваемые ферментами пищевые ингредиенты, или продукты жизнедеятельности
нормальных кишечных бактерий, которые стимулируют ее рост и функциональную
активность. Пробиотики и пребиотики оказывают прямой антагонистический эффект в
отношении ненормальных штаммов кишечной микрофлоры (ведущая роль отводится
продукции или содержанию органических кислот). Они конкурируют с патологическими
штаммами кишечных бактерий за нутриенты (даже кратковременное лишение только
одного питательного субстрата, необходимого для жизнедеятельности определенного
вида кишечной микрофлоры, приводит к подавлению его роста). Данные препараты
участвуют в стимуляции иммунного ответа. Так, живые микроорганизмы или их
растворимые антигены повышают титр антител, функциональную активность макрофагов
и Т–киллеров, увеличивают количество плазматических клеток, продуцирующих IgА,
во всех слизистых оболочках, стимулируют продукцию интерферонов. Продукты
жизнедеятельности нормальной микрофлоры, растворимые бактериальные компоненты и
частички диаметром менее 150 мкм, проникая в лимфатическую систему, инициируют
созревание В–лимфоцитов, их трансформацию в плазматические клетки и расселение
последних во все слизистые оболочки с повышением в них синтеза IgА (хоминг–эффект).
Одним из важных механизмов действия является их конкуренция за рецепторы для
адгезии бактерий (повышение колонизационной резистентности).
Особая роль принадлежит метаболитам нормальных кишечных бактерий – молочной
кислоте и короткоцепочечным жирным кислотам. Молочная кислота препятствует
адгезии ненормальной микрофлоры к кишечному эпителию, оказывает прямой
антагонистический эффект в отношении условно–патогенных бактерий.
Короткоцепочечные жирные кислоты являются основным источником питания эпителия
кишки, способствуя его регенерации, росту и нормализации функций слизистой
оболочки кишечника. Они улучшают всасывание Na и Н 2 О в кишке, участвуют в
адаптации толстой кишки к его содержимому, которое зависит от характера питания
и состава микрофлоры, влияют на моторику желудочно–кишечного тракта, а именно
снижают тонус желудка и замедляют эвакуацию, препятствуют забросу
толстокишечного содержимого в тонкую кишку, в высоких концентрациях ингибируют
моторику толстой кишки.
Пробиотики включают препараты, содержащие: аэробные бактерии (колибактерин,
лактобактерин и др.); анаэробную флору (бифидумбактерин, пробифор и др.); и их
комбинации. Препараты, содержащие бифидобактерии, предпочтительно использовать
при нарушениях микробного состава толстой, а аэробные штаммы – тонкой кишки. В
то же время комбинированные препараты имеют преимущество в восстановлении
микробного биоценоза всех отделов кишечника. Любой пробиотик назначается, как
правило, 2 раза в день в течение не менее 2 недель со строгим соблюдением
прилагаемой инструкции по его приему. Пробиотики целесообразно использовать на
фоне пребиотиков. К пребиотикам относятся лактулоза, пищевые волокна и Хилак–форте.
Лактулоза – синтетический неадсорбируемый дисахарид, который не расщепляется
пищеварительными ферментами и в неизмененном виде поступает в толстую кишку.
Являясь питательной средой, она стимулирует рост нормальных кишечных бактерий, и
в первую очередь бифидумбактерий. В подвздошной кишке лактулоза расщепляется
нормальной сахаролитической микрофлорой с образованием молочной и других кислот.
Вследствие этого снижается рН в просвете кишки, что вызывает раздражение ее
рецепторов и стимулирует моторику. Лактулоза назначается преимущественно больным
с запороми по 15–30 мл 1 раз в сутки в течение 2–4 недель.
Хилак–форте (ratiopharm, Германия) представляет собой
биологически активные вещества, вырабатываемые нормальной микрофлорой кишечника.
Основными компонентами препарата являются продукты метаболизма основных
представителей нормальной микрофлоры, короткоцепочечные жирные кислоты и
молочная кислота. Молочная кислота создает неблагоприятные условия для роста
патогенной микрофлоры; продукты метаболизма стимулируют размножение симбионтов;
короткоцепочечные жирные кислоты способствуют регенерации слизистой оболочки и
устраняют ее воспаление и атрофию. В результате комплексного воздействия
препарата восстанавливается баланс кишечной микрофлоры. На фоне развития
нормальных симбионтов кишечника быстро устраняются кишечные проявления дисбиоза,
нормализуется пищеварение и естественный синтез витаминов группы В и К,
улучшаются физиологические функции и регенеративные процессы в слизистой
оболочке ЖКТ, восстанавливаются защитные иммунологические процессы в слизистых
оболочках и нарушенный водно–электролитный баланс в просвете кишки. Хилак форте
назначается больным с синдромом избыточного бактериального роста с преобладанием
диареи и с нормальным стулом по 30–60 капель 3 раза в день в течение 2–4 недель.
В ряде случаев перед назначением пробиотиков требуется прием антибактериальных
средств (кишечных антисептиков). Показания для проведения деконтаминации
кишечника: наличие избыточного бактериального роста в тонкой кишке; выявление
условно–патогенной микрофлоры в посевах кишечного содержимого; транслокация
кишечных бактерий во внутреннюю среду; отсутствие эффекта от предшествующей
терапии пробиотиками. Подход к назначению антибактериальных средств в основном
эмпирический, и в то же время необходимо учитывать, что при избыточном
бактериальном росте в тонкой кишке и при транслокации бактерий за пределы
кишечника приоритетными являются всасывающиеся, а при нарушении микрофлоры
толстой кишки – невсасывающиеся препараты. С этой целью используются несколько
групп препаратов.
Нитрофураны обладают широким спектром действия в отношении грам
(+) кокков, а также грам (–) микроорганизмов, в том числе патогенных.
Используются, в основном, невсасывающийся нифуроксазид по 200 мг 4 раза в сутки
и всасывающийся в желудочно–кишечном тракте фуразолидон по 100 мг 3–4 раза в
сутки. Сульфаниламиды , из которых используются комбинированные
всасывающиеся, содержащие сульфаметоксазол и триметоприм и невсасывающиеся
препараты. Первые назначаются по 960 мг 2 раза в сутки, вторые – 0,5–1,0 г 4
раза в сутки. Препараты оказывают антибактериальное действие в отношении
широкого спектра грам (+) и грам (–) микроорганизмов, включая и патогенные.
Фторхинолоны обладают широким спектром действия в отношении
большинства грам (–) микроорганизмов, исключая анаэробы. Используются
ципрофлоксацин по 250–500 мг 2 раза в сутки и пефлоксацин по 400 мг 2 раза в
сутки.
Метронидазол – препарат с широким спектром действия, эффективен
в отношении анаэробов и, в частности, бактероидов и некоторых других
микроорганизмов. Помимо антибактериального действия, препарат оказывает
противопротозойный эффект в отношении лямблий, амеб, трихомонад. Препарат
используется в дозе 250 мг 3–4 раза в сутки, нередко в сочетании с
антибактериальными средствами, воздействующими на аэробные штаммы.
Интетрикс – кишечный антисептик широкого спектра действия.
Оказывает противомикробное, противогрибковое и противопротозойное действие.
Эффективен в отношении большинства грам (+) и грам (–) патогенных кишечных
бактерий. Нормальная кишечная микрофлора не чувствительна к интетриксу.
Назначается по 1– 2 капсулы 3–4 раза в день во время еды. В ряде случаев
используются биологические «антибактериальные» препараты: бактерии или дрожжевые
клетки, обладающие антагонизмом в отношении патологической кишечной флоры, а
также бактериофаги. С этой целью возможно назначение бактисубтила или фланивина
БС от 2–х до 4–х капсул в сутки или соответствующих бактериофагов от 15 и более
мл/сутки. Антибиотики для деконтаминации кишечника используются редко,
преимущественно при патологии тонкой кишки и при транслокации кишечных бактерий
с развитием воспалительных процессов в других органах. В основном это препараты
тетрациклинового ряда (тетрациклина гидрохлорид по 250 мг 4 раза в день и
доксициклин по 100 мг 2 раза в день), аминогликозиды (канамицин, неомицин,
мономицин по 250–500 мг 3–4 раза в день), левомицетин (по 500 мг 3–4 раза в
сутки). Все антибактериальные средства назначаются внутрь. Продолжительность
приема препарата – 5–7 дней. Возможно проведение 2 или 3 курсов
антибактериальной терапии с последующим назначением пробиотиков. Одновременно
назначаются кишечные адсорбенты (буферные антациды, белая глина и др.),
ферменты, препараты, нормализующие моторику кишечника, витаминотерапия (группа
В).
Примерная схема лечения синдрома избыточного бактериального роста в
тонкой кишке: 1) диета в зависимости от основного заболевания и типа
диспепсии; 2) ципрофлоксацин 250 мг 2 раза в день – 7 дней (или фуразолидон 0,1
г 3 раза в день или интетрикс 1 капсула 4 раза в день); с 8–го дня – бифиформ –
1 капсула 2 раза в день – 2 недели; 3) Хилак–форте – 40–60 капель 3 раза в день
до или во время еды, 2–3 недели; 4) панкреатин 1 капсула/драже 3 раза в день с
едой 7–10 дней (далее в зависимости от основного диагноза); 5) лечение основного
заболевания; 6) витаминотерапия и препараты, нормализующие кишечную моторику –
по показаниям. Профилактика дисбактериоза (первичная, вторичная) – определяется
рациональным питанием, ранним выявлением и адекватным лечением болезней человека
вообще и заболеваний желудочно–кишечного тракта, в частности.
Литература
1. Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чупринина Р.П., Мацулевич Т.В., Пожалостина Л.В.
Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение
бактерийных биологических препаратов. Пособие для врачей и студентов. М. 1999.
44 с.
2. Григорьев П.Я., Яковенко А. В. Клиническая гастроэнтерология. М: Медицинское
информационное агенство, 1998 г. 647 с. 3. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П.
Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и
вопросы терапии. Методическое пособие. М. 2000. 15 с.
4. Приказ МЗ РФ от 9 июня 2003 г. № 231 «Об утверждении отраслевого стандарта
Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» // Проблемы стандартизации в
здравоохранении 2003. № 9. С. 18–91.
5. Fuller R., Gibson GR. Modification of the intestinal microflora using
probiotics and prebiotics. Scand I. Gastroenterol. –1997.–Vol.32,
suppl.222.–Р.28–31.
6. Goldin B.R., Gorbach S.L. Probiotics for humans. In: Fuller R., Editor A.
Probiotics. The scintific basis. London: Chapman and Hall. –1992.–Р.355–376.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
