|
И.В. Маев, А.С. Трухманов
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – это хроническое
рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно–эвакуаторной
функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или
регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального
содержимого, приводящего к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в
нем эрозивно–язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.
Было предложено выделять эндоскопически негативную (НЭРБ),
эндоскопически позитивную ГЭРБ и осложнения данного заболевания
– пептические стриктуры, пищеводные кровотечения и пищевод Баррета [1].
Первое определение распространялось на те случаи, когда у пациента с
проявлениями заболевания, отвечающего клиническим критериям ГЭРБ, отсутствовали
значимые повреждения слизистой оболочки пищевода (язвы и эрозии), в то время как
эндоскопически позитивная форма характеризовалась наличием эрозивного эзофагита
[11]. Подразделение ГЭРБ на эндоскопически негативный и позитивный варианты было
в значительной степени обусловлено тем, что наблюдались существенные различия в
течении и прогнозе этих форм заболевания. Было установлено, что в большинстве
случаев НЭРБ характеризуется относительно стабильным непрогрессирующим течением,
хорошим прогнозом, отсутствием каких–либо осложнений и требует иных подходов к
выбору лечебно–диагностической тактики, чем эрозивная рефлюксная болезнь [1].
Данные эпидемиологических исследований убедительно свидетельствуют о реальном
росте показателей распространенности ГЭРБ среди населения и смертности от ее
осложнений. Имеются сообщения о том, что те или иные симптомы ГЭРБ имеются
у 20–50% населения , при этом рефлюкс–эзофагит выявляется у 7–10%
популяции, и за последние 25 лет отмечается 3–4–кратное увеличение смертности от
его осложнений [3,11,35].
В настоящее время более 60% пациентов с ГЭРБ имеют неэрозивную форму.
Истинная частота распространенности НЭРБ значительно выше данных статистики в
связи с существующими ограничениями и сложностями использования применяемых
диагностических методов исследования и тем фактом, что далеко не все больные
обращаются за врачебной помощью [1,3,10,12]. Особенностью ГЭРБ является
отсутствие корреляции между спектром и выраженностью клинической симптоматики
(прежде всего, изжога и регургитация) и тяжестью поражения слизистой оболочки
пищевода: симптомы болезни не позволяют дифференцировать пациентов с НЭРБ от
больных эрозивным эзофагитом [1,3]. В равной степени у пациентов с различными
формами ГЭРБ снижается и обусловленное клинической симптоматикой качество жизни:
оно оказывается существенно ниже нормы по всем показателям и соизмеряется с
качеством жизни пациентов с артериальной гипертонией и депрессией [24].
Особенности вышеперечисленных форм заболевания обусловливают и различные подходы
к их лечению. В то время как терапия эрозивного эзофагита должна быть направлена
на надежное купирование симптомов, эпителизацию язв и эрозий и профилактику его
осложнений, лечение НЭРБ предполагает лишь устранение симптомов заболевания и
обусловленное этим повышение качества жизни пациентов. Благоприятное течение
НЭРБ освобождает нас от необходимости предупреждения осложнений, равно как и от
контрольных эндоскопических исследований (эзофагогастродуоденоскопия, как
правило, должна проводиться только при первичной диагностике НЭРБ, верификация
которой для последующего определения тактики лечения пациентов является
принципиально важной).
В терапии НЭРБ наряду с рекомендациями по изменению образа жизни, питания и
нормализации массы тела, необходимо применение лекарственных средств, снижающих
повреждающее действие рефлюктата на пищеводную слизистую (антацидов и
антисекреторных препаратов) и, в ряде случаев, препаратов, влияющих на моторику
желудочно–кишечного тракта (прокинетиков) [35]. Среди прокинетиков
наиболее эффективным антирефлюксным препаратом является блокатор дофаминовых
рецепторов домперидон (Мотилиум) . Он способствует восстановлению
моторики пищевода и желудка, усилению их пропульсивной способности, ускорению
эвакуации желудочного содержимого и нормализации антродуоденальной координации –
т.е. непосредственно корригирует имеющиеся при НЭРБ моторные нарушения,
приводящие к рефлюксам. Препарат в терапевтических дозировках практически не
проходит гематоэнцефалический барьер и, поэтому, оказывается лишенным побочных
центральных эффектов, присущих другому прокинетику – метоклопрамиду. Мотилиум
рекомендуется использовать по 10–20 мг 3–4 раза в сутки за 15–20 мин до еды.
Вместе с тем, монотерапия больных НЭРБ прокинетиками в большинстве случаев
оказывается малоэффективной: такое лечение занимает много времени и, как
правило, плохо устраняет симптомы по сравнению с применением антисекреторных
средств. Поэтому, назначение Мотилиума в большинстве случаев может
рассматриваться лишь как компонент комплексной лекарственной терапии НЭРБ в
случае недостаточной эффективности монотерапии ингибиторами протонной помпы (ИПП),
наблюдающейся у 10–15% больных.
Использование антацидов, в целом эффективных средств, нейтрализующих соляную
кислоту в желудке, дает относительно кратковременный эффект в силу их
непродолжительного действия (1,5–2,5 ч) и приводит к необходимости приема этих
препаратов до 5–6 раз в сутки. Это ограничивает возможности их применения в
качестве самостоятельного вида терапии НЭРБ [3,35]. Как правило, антациды
используют в случаях редко возникающей и неинтенсивной изжоги, а также они
оказываются востребованными в составе комплексного лечения рефлюксной болезни на
фоне приема базисной терапии. В настоящее время препаратами выбора в
лечении НЭРБ являются ингибиторы протонной помпы – фермента Н + , К + –АТФазы
, находящегося на апикальной мембране париетальной клетки и
осуществляющего последний этап синтеза соляной кислоты – на сегодняшний день
наиболее мощные антисекреторные средства.
Данная группа препаратов начала с успехом использоваться для контроля
обусловленных НЭРБ симптомов с 1980–х годов, демонстрируя явные клинические
преимущества над Н2–блокаторами. В ряде двойных слепых, рандомизированных
сравнительных исследований эффективность ИПП и Н2–блокаторов в заживлении
рефлюкс–эзофагита через 8 недель терапии составила соответственно 85% и 55%, а в
стабильном контроле симптомов через 4 недели лечения – 75% и 45%. Согласно
проведенному метаанализу 33 рандомизированных исследований, ИПП способствовали
достижению клинической ремиссии и улучшению качества жизни у 83% больных ГЭРБ,
тогда как Н2–блокаторы и плацебо в 60 и 27% соответственно [7,35,36]. При
нейтральных значениях рН все ИПП находятся в незаряженной и непротонированной
форме, что способствует их легкому проникновению через биологические мембраны и
распределению в тканях и внутриклеточных органеллах. Накапливаясь в секреторных
канальцах париетальных клеток, они конвертируются в сульфенамидные производные
и, связываясь посредством ковалентной связи с молекулами цистеина Н + , К + –АТФазы,
необратимо блокируют фермент, а соответственно, и синтез HCl, вне зависимости от
природы стимулирующего этот синтез фактора [1,3]. Скорость перехода ИПП в
секреторных канальцах в активную форму путем протонирования при взаимодействии с
Н + –ионом зависит от рН среды и определяется рК азота пиридинового кольца (рК –
это величина рН, при которой 50% соединения протонируется). Известно, что рН в
секреторных канальцах составляет, в среднем, 0,1–1,0. Различия в химической
структуре ИПП определяют зависимость подавления секреции от уровня рН и влияют
на концентрацию активированного препарата. Скорость активации является
полумаксимальной для омепразола, эзомепразола и лансопразола при рК азота равной
4,0, для пантопразола – 3,0, для рабепразола – 4,9. Это позволяет
рабепразолу (Париету) иметь высокую скорость аккумуляции в секреторных
канальцах и там активироваться в достаточно широком диапазоне рН (0,8–4,9) по
сравнению с омепразолом/эзомепразолом (диапазон pH 0,8–4,0) [8,28,31]. Следует
отметить, что активированные в секреторных канальцах ИПП способны при прочих
равных условиях с различной скоростью ингибировать Н + , К + –АТФазу.
Концентрации ИПП, при которых обеспечивается полумаксимальный ингибирующий
эффект при рН 2,0 (К50), уменьшаются от 0,47 мкМ для омепразола/эзомепразола до
0,07 мкМ для рабепразола, определяя наибольшую степень ингибирования у
последнего препарата [1,3]. Besacon M. et al. [8] проводили сравнительную оценку
ингибирующего эффекта рабепразола, омепразола, лансопразола и пантопразола на Н
+ , К + –АТФазу in vitro .
По сравнению с другими ИПП рабепразол демонстриррвал наибольшую
скорость ингибирования фермента с достижением максимума уже к 5 минуте
(для омепразола и лансопразола – к 30 минуте после назначения) [26]. Таким
образом, особенность химической структуры рабепразола обеспечивает более быстрое
ингибирование Н + , К + –АТФазы благодаря его способности активироваться в более
широком диапазоне рН и действовать в более низких концетрациях по сравнению с
другими ИПП. Особенности механизма действия рабепразола обусловливают
существенно более быстрое и мощное наступление его антисекреторного эффекта по
сравнению с другими ИПП. По данным Williams M.P. et al. [38], сравнивших
антисекреторные эффекты рабепразола и омепразола, назначаемых по 20 мг в день 24
здоровым Helicobacter pylori – негативным добровольцам, рабепразол уже с
первой дозы вызывал существенно более выраженное и продолжительное снижение
синтеза соляной кислоты. На 8–й день приема процент времени с интрагастральным
рH>3 (69% vs 59%) и рН>4 (60% vs 51%) для рабепразола был значимо
больше, чем для омепразола (p<0,03). В мультицентровом двойном слепом
плацебо–контролируемом исследовании оценивалась нормализация внутрипищеводного
рН при применении рабепразола и омепразола у больных ГЭРБ. Продолжительность
времени с внутрипищеводным рН<4 менее 5% времени суток была достигнута у 95%
пациентов, получающих рабепразол в дозе 20 мг в сутки, у 90%, получающих 10 мг 2
раза в сутки, у 78%, получающих омепразол 20 мг в сутки и в группе плацебо – у
9,5% соответственно [1]. В работе Pantoflickova D. et al. [28] сообщается, что
прием 20 мг рабепразола повышает внутрижелудочный среднесуточный, дневной и
ночной рН и процент времени с рН>3 в достоверно большей степени, чем
использование 30 мг лансопразола, 20 мг омепразола или 40 мг пантопразола.
Фармакокинетические и фармакодинамические преимущества рабепразола создают
возможность эффективно использовать его в дозировке 10 мг – минимальной среди
всех ИПП и тем не менее обеспечивающей требуемый антисекреторный эффект уже с
первого дня приема [1]. Еще одной отличительной особенностью препарата является
его метаболизм. Известно, что большинство производных бензимидазола
метаболизируются системой цитохрома Р450 в печени и выделяются преимущественно
через почки (омепразол, эзомепразол, пантопразол) или печень (лансопразол).
Активность двух ключевых изоформ цитохрома Р450 – CYP 2C19 и CYP 3A4, а
следовательно, скорость элиминации ИПП и связанная с ней сила и
продолжительность антисекреторных эффектов, существенно варьируют у лиц с
различными генотипами. В противоположность этому рабепразол в значительной
степени метаболизируется иным, неферментным, путем, и действие препарата
оказывается менее зависимым от различий в генотипахпациентов, а значит, более
стабильным и предсказуемым. Кроме того, использование рабепразола снижает риск
лекарственного взаимодействия этого ИПП с другими соединениями, также
метаболизирующимися указанными изоформами цитохрома Р450 (диазепам, фенитоин,
кортизол, эритромицин, нифедипин и др.), что существенно улучшает профиль его
безопасности [1,3]. Вышеперечисленные преимущества антисекреторного эффекта
рабепразола делают данный ИПП высокоэффективным средством купирования
обусловленных действием соляной кислоты симптомов . По данным Robinson
M. et al. [30], назначение 20 мг рабепразола больным эрозивной ГЭРБ приводило к
существенному снижению частоты дневной и ночной изжоги уже с 1–го дня приема.
При этом лечение препаратом вызывало повышение среднесуточного внутрижелудочного
рН с 1,86 до 3,71, и именно быстрым и интенсивным антисекреторным эффектом этого
ИПП объяснялась выявленная высокая клиническая эффективность рабепразола.
В исследовании Holtmann G. et al. приводится прямое сравнение клинической
эффективности рабепразола 20 мг и омепразола 40 мг в отношении купирования
дневной и ночной изжоги у 251 больного эрозивной ГЭРБ. Несмотря на назначение
омепразола в больших дозировках, не было отмечено значимых различий между этими
препаратами в отношении купирования изжоги на 4 день лечения (84% для
рабепразола vs 83% омепразола). Количество пациентов с выраженной изжогой
на 3 день терапии оставалось большим при использовании омепразола (при дневной
изжоге 4,7% для рабепразола vs 10,3% для омепразола; при ночной изжоге 4,7% для
рабепразола vs 9,8% для омепразола). Основной вывод работы состоит в том,
что рабепразол демонстрировал значительно более быстрое и выраженное
купирование изжоги, начиная с 1–го дня приема . При этом особенно
значимой была разница в клинической эффективности 20 мг рабепразола и 40 мг
омепразола в отношении ночной изжоги (рис. 1) [18].
Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по
обследованию и лечению больных ГЭРБ (2000 г.) ингибиторы протонной помпы
являются препаратами выбора в лечении всех форм заболевания, в том числе и НЭРБ
(рис. 2) [1]. Во многих исследованиях было показано, что, если при эрозивной
ГЭРБи НЭРБ с наличием эрозивного эзофагита в анамнезе целесообразен прием
рабепразола в дозе 20 мг или препаратов омепразоловой группы и лансопразола по
40 мг и 60 мг 1 раз в сутки, то при НЭРБ и отсутствии анамнестических данных об
эрозивном эзофагите достаточным оказывается прием тех же препаратов в 2 раза
меньших дозировках, т.е. рабепразола по 10 мг, препаратов омепразоловой группы
по 20 мг и лансопразола по 30 мг 1 раз в сутки [11,22,30,36]. При сравнении
антисекреторных эффектов 10 мг и 20 мг рабепразола оказывается, что время, в
течение которого интрагастральный рН>3, почти одинаково. Это является
теоретическим обоснованием того, чтобы назначать 10 мг рабепразола и достигать с
большой долей вероятности эффективности, сопоставимой с эффективностью препарата
в дозе 20 мг. Это оказывается вполне приемлемо при лечении НЭРБ, не требующем
эпителизации язв и эрозий или профилактики и лечения осложнений рефлюкс–эзофагита.
В то же время вариабельность антисекреторного действия рабепразола в дозе 10 мг
выше, чем рабепразола в дозе 20 мг. Поэтому для лечения эрозивной ГЭРБ
необходимой является последняя дозировка [3]. Следует отметить, что целый ряд
ИПП оказывается менее эффективным в обеспечении надежного контроля симптомов
ГЭРБ и лечении НЭРБ, чем в заживлении рефлюкс–эзофагита. В исследовании Carlsson
R. et al. [10] использование 10 мг и 20 мг омепразола в лечении НЭРБ и эрозивной
рефлюксной болезни после 4 недель терапии демонстрировало существенно более
выраженное купирование абдоминальной боли и диспепсии у пациентов с эрозивной
ГЭРБ по сравнению с больными НЭРБ. Контроль изжоги оставался, примерно,
одинаковым в обеих группах, хотя больные НЭРБ в целом характеризовались меньшей
частотой полного избавления от симптомов к 4 неделе лечения. Galmiche J.P. et
al. [14] сообщают, что при лечении больных НЭРБ 20 мг омепразола в течение 4
недель отмечалось меньшая частота купирования изжоги, чем в группе эрозивной
ГЭРБ. В работе Venables T.L. et al. [37] назначение 20 мг в день омепразола
купировало изжогу у 79% больных эрозивной ГЭРБ и лишь у 61% больных различными
формами заболевания, две трети из которых составляли пациенты с НЭРБ.
Причины подобного феномена до конца не известны. Возможно, это связано с
большей чувствительностью к соляной кислоте пищеводной слизистой [26,21]. Эти
пациенты демонстрируют несколько большие показатели времени экспозиции соляной
кислоты в пищеводе, чем в норме, но существенно меньшие, чем при эрозивной ГЭРБ
[13,15,33]. Известно, что в патогенезе НЭРБ существенную роль играют расширение
межэпителиальных контактов, повышенная проницаемость пищеводного эпителия и
гиперчувствительность хеморецепторов пищевода к кислоте [12]. Все это
свидетельствует о том, что, несмотря на более тяжелый прогноз пациентов с
рефлюкс–эзофагитом, проблема терапии больных НЭРБ, с учетом значительно большей
распространенности данной формы заболевания и более выраженной устойчивости
имеющихся симптомов к лечению, остается все еще плохо разработанной и сложной в
практическом аспекте задачей. В качестве медикаментозного лечения НЭРБ
используют длительный прием ИПП, продолжительность которого в зависимости от
выбранного варианта терапии и ее эффективности может колебаться, в среднем, от 4
до 26 недель [1,35,36]. В отличие от эрозивного эзофагита, прогрессирующее
течение и высокий риск осложнений которого диктует необходимость достижения
длительного и стабильного антисекреторного эффекта и поэтому использования
постоянного приема ИПП как во время основного лечения, так и поддерживающей
терапии, у больных НЭРБ, характеризующейся благоприятным течением и отсутствием
осложнений, возможныварианты упрощения схемы и в настоящее время наряду с
постоянной терапией НЭРБ существуют прерывистые курсы и терапия по требованию
[1,3,18].
Результаты большинства исследований свидетельствуют, что рабепразол
оказывается высокоэффективным средством лечения НЭРБ в различных режимах терапии
, обеспечивающим быстрое и надежное избавление от симптомов
[2,9,20,26,30,32]. В исследовании COMP [16] при постоянном
назначении рабепразола 5024 больным ГЭРБ с изжогой и ретростернальными болями,
около 3800 из которых были пациенты с НЭРБ или недиагностированной ГЭРБ (не
проводилось эндоскопическое исследование), при лечении в течение 8 недель
ежедневным приемом 20 мг рабепразола отмечалось быстрое купирование симптомов.
Через 4 недели терапии у 63,5% больных отмечалось купирование дневной, а у 69,6%
– ночной изжоги, у 81,4% пациентов исчезли ретростернальные боли. Через 8 недель
приема препарата данные показатели составляли соответственно 85,4%, 87,4% и
92,5%. По данным Miner P.J. et al. [25,26], при проведении двойного слепого
плацебо–контролируемого исследования постоянный однократный прием в течение 4
недель 10 мг или 20 мг рабепразола с целью купирования симптомов у 203 больных
НЭРБ приводил к выраженному эффекту. Среднее время достижения первого
24–часового интервала без изжоги при приеме 10 мг и 20 мг препарата составило
2,5 и 4,5 дня соответственно vs 21,5 дня для плацебо; время достижения
первого дневного и ночного периодов без изжоги составило 1,5–3 дня для
рабепразола vs 12,5–15 дней для плацебо; процент больных с полным
купированием изжоги составил 29,3% и 28,3% для 10 мг и 20 мг рабепразола vs
3,4% для плацебо (p<0,001 vs плацебо) соответственно. Рабепразол
достоверно снижал частоту и выраженность других симптомов НЭРБ – регургитации,
раннего насыщения, тошноты, приводил к значимому уменьшению приема антацидов –
до 0,94 таб./сут. и 0,95 таб./сут. на фоне 10 мг и 20 мг препарата vs
2,28 таб./сут. на фоне плацебо (p<0,001 vs плацебо и р=0,948 между двумя
группами лечения). При этом побочные эффекты лечения отмечались не более чем у
2% пациентов и были малозначимыми. Уровень сывороточного гастрина оставался
нормальным более чем у 90% больных. Помимо купирования изжоги 10 мг и 20 мг
рабепразола уже с первого дня приема существенно уменьшали выраженность
регургитации, а также раннего насыщения, тошноты и вздутия живота. В одном из
отечественных исследований изжога была устранена у 89% пациентов с НЭРБ,
постоянно принимавших рабепразол в дозе 20 мг и только у 47%, принимавших
эзомепразол 40 мг. После 4 и 8 недель лечения полное устранение симптомов при
использовании рабепразола наблюдалось у 70,4% и 96% больных и у 67% и 87%,
принимавших эзомепразол. Средний процент времени без использования антацидов
составил 75,3% в первой группе и 37,3% во второй группе пациентов. Кроме того,
при приеме рабепразола наблюдались более быстрые темпы восстановления качества
жизни больных [5].
Медикаментозное лечение НЭРБ может осуществляться в режиме т.н. прерывистой
терапии, когда антисекреторный препарат назначается при обострении заболевания
короткими курсами на 2–4 недели до достижения клинической ремиссии, после чего
прием прекращается до следующего обострения. Такое лечение в ряде случаев
доказало свою эффективность, оно часто является более удобным и экономически
оправданным. Так, в исследовании Bardhan K.D. [6] прерывистая терапия пациентов
с НЭРБ, проводившаяся в течение 12 месяцев 10 мг и 20 мг омепразола, оказалась
эффективной у 47% больных. Среди них у 40% пациентов в течение года не
наблюдалось обострений заболевания, у 30% было зарегистрировано 1 обострение, у
15% – 2 и у 8% – 8. Данный вид лечения, если он эффективен, существенно повышает
качество жизни пациентов. Тем не менее, остается открытым вопрос определения
критериев подбора пациентов для данного вида терапии: имеются данные о том, что
она оказывается менее эффективной у курильщиков, и в то же время ее
эффективность не зависит от длительности симптомов, пола, возраста, массы тела и
наличия инфекции Helicobacter pylori . Решение этих вопросов требует
отдельных исследований, ряд которых в настоящее время проводится [36]. Учитывая
доброкачественное течение НЭРБ и симптоматически обусловленный подход к ее
лечению, не требующий в отличие от эрозивного эзофагита строгого соблюдения
правила Белла, часто более целесообразной является терапия по требованию,
когда ИПП принимаются только при возникновении изжоги (в среднем, 2–4
раза в неделю). Такое лечение является логической альтернативой постоянной и
прерывистой терапии НЭРБ: оно менее дорого, удобней для пациента и, как правило,
подходит значительной части больных, у которых симптомы возникают периодически и
могут быть купированы немедленным приемом препарата.
Терапия по требованию должна проводиться средствами, обеспечивающими быстрое,
уже с первой дозы, начало действия препарата, адекватную интенсивность и
длительность антисекреторного эффекта и управляемый контроль симптомов.
Эффективно проводимая терапия по требованию помимо фармакоэкономических
преимуществ существенно повышает комплаентность или готовность пациента
соблюдать врачебные рекомендации [6]. При данном виде лечения особенно важным
оказывается правильно выбрать ИПП и определить его минимальную эффективную
дозировку. В одном исследовании было показано, что больные ГЭРБ, находящиеся на
постоянном приеме ИПП, фактически использовали препараты менее 50% дней лечения
[19]. Эти данные подтверждают мнение о том, что большинство пациентов с ГЭРБ
имеют неэрозивную, симптоматическую, форму болезни и для них особенно важно
лечиться препаратами, приводящими к купированию симптомов уже после первого или
второго приема [34]. Терапия по требованию демонстрирует доказанную
эффективность в большом количестве плацебо–контролируемых исследований [6,7,22].
В настоящее время с этой целью широко используется рабепразол в дозе 10 мг в
сутки, отличающийся максимальной скоростью купирования симптомов и показавший
свою высокую эффективность при данном виде терапии [20,27].
Следует отметить, что назначение рабепразола в дозировке 10 мг
оказывается вполне достаточным для надежного контроля симптомов НЭРБ и
одновременно является значительно более безопасной и экономичной , чем
назначение более высоких доз ИПП. В исследовании Bour B. et al. [9] полное
исчезновение симптомов через 6 месяцев лечения в группе пациентов, принимающих
10 мг рабепразола по требованию, отмечалось в 75% случаев. При поддерживающей
постоянной терапии 10 мг рабепразола этот показатель составил 86% (p>0,05), что
свидетельствовало о равной клинической эффективности лечения рабепразолом
больных НЭРБ в режиме постоянной терапии и по требованию. Среднесуточное
потребление препарата для первой схемы лечения составило 0,31 таб./сут., а для
второй – 0,96 таб./сут. (p<0,05), доказывая значимое преимущество терапии по
требованию как с точки зрения более высокой комплаентности, так и с
фармакоэкономических позиций. Результаты нашего исследования 200 пациентов,
посвященного сравнительно оценке клинической эффективности лечения НЭРБ 10 мг
рабепразола по требованию и в режиме постоянной терапии, показали высокую
эффективность и безопасность препарата при длительном приеме. К 4 неделе лечения
изжога была купирована более чем у 90% больных (рис. 3). Общий индекс
выраженности симптомов НЭРБ на фоне 6 месяцев терапии по требованию был
существенно ниже по сравнению с плацебо (1,22±0,08 и 2,21±0,07 соответственно,
p<0,03). При этом в группах больных, принимавших рабепразол по требованию и
постоянно, динамика снижения индекса выраженности симптомов на протяжении 6
месяцев лечения статистически значимо не отличалась (p>0,05). Пациенты,
получающие рабепразол по требованию, принимали значительно меньше антацидов для
симптоматического купирования изжоги, чем пациенты, которым назначалось плацебо
(0,52±0,01 таб./сут. против 1,16±0,92 таб./сут., p<0,02) (рис. 4). Доля больных,
не желавших продолжить назначенную терапию в связи с малой эффективностью
купирования симптомов НЭРБ, была значительно ниже в группе рабепразола по
требованию (2,65%) по сравнению с плацебо (14,18%, p<0,05) (рис. 5).
В целом, лечение больных НЭРБ, принимавших 10 мг рабепразола по требованию,
было столь же эффективным, что и постоянный прием препарата [20]. В большом
мультицентровом исследовании, проведенном на 535 больных НЭРБ была оценена
эффективность рабепразола в дозе 10 мг при длительной терапии и терапии по
требованию. После основного курса лечения продолжительностью 4 недели на фоне
постоянного приема рабепразола купирование изжоги отмечалось у 83% пациентов.
Анализ динамики выраженности изжоги как наиболее типичного симптома НЭРБ у
исследованных больных выявил, что прием минимальной дозы рабепразола (10 мг) уже
на 1–е сутки лечения приводил к полному купированию симптома у 27% пациентов, а
к 4 дню лечения этот показатель достигал 56%, что существенно повышало качество
жизни пациентов. В последующем 418 больных рандомизировали на 2 группы,
получавшие рабепразол 10 мг и плацебо по требованию в течение еще 6 месяцев (279
и 139 человек соответственно). В группе рабепразола окончили терапию 94%
пациентов, в группе плацебо 24% больных отказались от лечения из–за его
неэффективности (рис. 5). Для купирования симптомов 30% исследуемым было
достаточно приема 10 мг рабепразола 1 раз в 1–2 дня и 59% – 1 раз в 4 дня (рис.
6). Потребность в дополнительном приеме антацидов в группе рабепразола составила
2,5±0,20 таблеток в неделю по сравнению с плацебо – 4,6±0,52 таблеток в неделю
(p<0,05) [6]. В нашем исследовании, посвященном сравнительной оценке
эффективности рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных НЭРБ,
ассоциированной с бронхиальной астмой (БА), было обследовано 97 больных.
Рандомизированные на три группы пациенты получали рабепразол по 10 мг, омепразол
по 20 мг и эзомепразол по 20 мг 1 раз в сутки течение 8 недель. Кроме того, все
пациенты получали в качестве базисной терапии БА ингаляционные бронхолитики, а
при необходимости – кортикостероиды и симпатомиметики. На фоне проводимого
лечения во всех группах было зарегистрировано снижение выраженности клинических
признаков НЭРБ. При этом достоверно уменьшилось и количество патологических
ночных гастроэзофагеальных рефлюксов продолжительностью менее 5 мин, с которыми,
были связаны эпизоды ночной изжоги. Значимое улучшение показателей общего
клинического индекса выраженности гастроэзофагеальных симптомов (КИЭ–I) и
24–часовой рН–метрии с 1–х суток лечения наблюдалось только у пациентов,
принимавших рабепразол. Так КИЭ–I до и после 1–х суток лечения на фоне
использования омепразола составил 9,3±0,4 и 9,2±0,1 (p>0,05), при приеме
эзомепразола – 9,4±0,4 и 9,3±0,8 (p>0,05) и при приеме рабепразола 9,0±1,2 и
6,2±0,5 (р<0,05), соответственно. При приеме 10 мг рабепразола на 1–е сутки
лечения исчезновение изжоги отмечалось более чем в 28%, а к концу 4–й и 8–й
недель терапии в – 83,5% и 98,2% случаев соответственно, тогда как купирование
данного симптома на фоне ежедневного приема 20 мг омепразола и 20 мг
эзомепразола отмечалось лишь с пятых суток. После восьми недель терапии
рабепразолом общее количество рефлюксов с рН<4 в сутки уменьшилось с 19,1±2,7 до
1,4±0,5 (р<0,05), а в группах с омепразолом и эзомепразолом – с 19,0±0,6 до
3,0±0,01 (р<0,05) и с 19,2±0,6 до 1,8±0,02 (р<0,05) соответственно.
Анализ изменений показателя общего форсированного выдоха за первую секунду
(ОФВ1) выявил достоверное улучшение бронхиальной проходимости у больных НЭРБ с
БА, получавших сравниваемые ИПП, составив в группе рабепразола 63,6±3,2% до
лечения и 81,2±2,7% после восьмой недели терапии (р<0,05), в группе омепразола –
62,4±3,6% и 71,4±2,4% (р<0,05) и в группе эзомепразола соответственно 62,3±2,6%
и 72,2±2,6% (р<0,05). Пикфлоуметрия демонстрировала увеличение показателя
пиковой скорости выдоха (ПСВ). Так, ПСВ повысилась к концу 8–й недели терапии на
32,4% в группе рабепразола (р<0,05), на 21,8% в группе омепразола (р<0,05) и на
13,7% в группе эзомепразола (р<0,05).
При этом именно рабепразол демонстрировал наилучшие клинико–инструментальные
показатели купирования симптомов НЭРБ и БА уже с первых суток приема и
на протяжении последующих недель лечения [2]. Эффективное купирование симптомов
у больных НЭРБ приводит к существенному повышению качества их жизни, при этом
использование ИПП оказывается значимо результативнее плацебо и Н2–блокаторов.
Havelund T. et al. [17] оценивал качество жизни 408 больных НЭРБ по методике
определения HRQOL, используя психологический индекс PGWB. Наблюдаемые больные 2
и более раз в неделю имели эпизоды умеренной изжоги, регистрирующиеся на
протяжении 12 месяцев наблюдения и в 66% случаев подтвержденные суточной рН–метрией.
На фоне 4–недельного лечения 10 мг и 20 мг омепразола по сравнению с плацебо у
них отмечалось значимое улучшение показателей HRQOL, а в ряде случаев – и их
нормализация.
В одном исследовании 584 больных НЭРБ и рефлюкс–эзофагитом степени А – С по
Лос–Анжелесской классификации использование омепразола в дозах 10 мг и 20 мг в
сутки в сравнении с приемом 300 мг в суткиранитидина существенно эффективнее
корригировало показатели HRQOL (индекс PGWB = 103), не зависимо от того, какая
форма ГЭРБ – эндоскопически негативная или позитивная – наблюдалась [12].
Galmiche J.P. et al. [14] провели рандомизацию 424 пациентов с НЭРБ, исходя из
назначения 10 мг омепразола, 20 мг омепразола, 10 мг цизаприда и плацебо. В
сравнении с цизапридом омепразол 20 мг через 4 недели вызывал существенно более
выраженное улучшение показателей значений индекса PGWB. В работе Mathias S.D. et
al. [24] назначение 849 больным НЭРБ с частыми приступами изжоги 15 мг и 30 мг
лансопразола в сравнении с 300 мг ранитидина через 8 недель лечения приводило к
существенному улучшению показателей качества жизни, рассчитываемых на основе
методики ODIG. При этом среди других ИПП рабепразол имеет наиболее приемлемое
соотношение стоимость/эффективность при терапии ГЭРБ. Так, по данным Remak E. et
al. [29], рабепразол по сравнению с другими ИПП (омепразолом, эзомепразолом,
лансопразолом и пантопразолом) при постоянной поддерживающей терапии НЭРБ и
терапии по требованию демонстрировал наилучшие значения показателя
стоимость/эффективность.
Фармакоэкономические особенности ГЭРБ достаточно хорошо изучены. Известно,
что оплата медикаментов и методов исследования составляет чуть менее половины
всех затрат на лечение подобных пациентов [23,29]. Т.н. непрямые затраты у
больных ГЭРБ также имеют большое социально–экономическое значение: по данным
ряда исследований, в зависимости от выраженности симптомов при данном
заболевании на 6–41% снижается производительность труда, существенны расходы,
связанные с нетрудоспособностью и смертью [22]. В исследовании Kivioja A. et al.
[23] при проведении фармакоэкономического анализа на основе критерия
стоимость/эффективность для рабепразола, омепразола, эзомепразола и лансопразола
при постоянной поддерживающей терапии и терапии по требованию Helicobacter
pylori – негативных больных ГЭРБ было обнаружено, что результаты сравнения
зависели от длительности антисекреторного эффекта препаратов. В группе ИПП с
длительностью антисекреторного эффекта ?11 ч (10 мг рабепразола, 20 мг
омепразола, 20 мг эзомепразола и 15 мг лансопразола) минимальная стоимость
лечения 1 больного (138,89 евро) отмечалась при лечении лансопразолом.В группе
ИПП с длительностью антисекреторного эффекта ?12 ч (10 мг рабепразола, 40 мг
омепразола, 20 мг эзомепразола и 30 мг лансопразола) наиболее экономичной
оказалась терапия рабепразолом (193,81 евро на больного).
В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта ?13 ч (10 мг
рабепразола, 40 мг омепразола и 40 мг эзомепразола) наиболее экономичной снова
оказалась терапия рабепразолом (193,81 евро на больного). Таким образом,
рабепразол являлся препаратом, характеризующимся минимальной стоимостью лечения
среди всех ИПП с наиболее длительным антисекреторным эффектом в поддерживающей
(постоянной и по требованию) терапии ГЭРБ. Выбор ИПП для поддерживающего лечения
больных ГЭРБ, исходя из длительности их действия, определяется зависимостью от
этой длительности прогноза заболевания. Известно, что чем длительнее
антисекреторное действие, тем в целом благоприятнее прогноз, и, следовательно,
сочетание у рабепразола максимальной длительности эффекта и минимальной
относительной стоимостью поддерживающей терапии ГЭРБ особенно ценно. Омепразол и
эзомепразол характеризовались наибольшей стоимостью лечения в расчете на 1
больного во всех 3 группах исследуемых препаратов. По данным Старостина Б.Д. и
соавт. [5], при 8–недельном лечении 51 пациента с НЭРБ 20 мг рабепразола и 40 мг
эзомепразола общие затраты на лечение 1 пациента составили соответственно 9790
руб. и 18431 руб., т.е. экономия материальных средств на 1 пациента в группе
рабепразола почти в 2 раза превышала таковую в группе эзомепразола.
По результатам длительных исследований при приеме ИПП в течение одного – пяти
лет установлен высокий профиль безопасности рабепразола . По
данным наблюдения более 5000 больных, принимавших рабепразол в дозе 20 мг,
побочные явления были зарегистрированы лишь в 2,6% случаев. Все это в
значительной степени связано с минимальной эффективной дозировкой препарата и
особенностями его метаболизма. В то же время, по данным нескольких отечественных
исследований диспептические явления и абдоминальная боль оказывались причиной
отказа от дальнейшего приема омепразола в 2–4,5% случаев, пантопразола и
рабепразола – в 3%, эзомепразола – 7,5% [1,4,5]. Эти данные оказываются особенно
важными для больных НЭРБ, для которых в большинстве случаев требуется весьма
длительный прием препаратов. В последние десятилетия по всему миру наблюдается
тенденция к реальному росту заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной
болезнью. Возможно, это в определенной степени связано со снижением показателей
рождаемости, повышением величины среднего возраста населения этих стран и
относительным преобладанием лиц в возрастной категории 50 и более лет, имеющих
наибольшие показатели заболеваемости ГЭРБ. Рост числа случаев ГЭРБ
характеризуется преимущественным распространением неэрозивной рефлюксной болезни
– преобладающей клинической формы заболевания. Все это, безусловно, существенно
актуализирует проблему определения рациональных путей лечения данного
заболевания, в том числе – и выбора ингибиторов протонной помпы.
Литература
1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике. РМЖ
2003;2:43–48.
2. Маев И.В., Трухманов А.С. Клинико–функциональная оценка эффективности
применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных
|
