Неалкогольный стеатогепатит

М. Карнейро де Мура

Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии 2001, №3, с.12-15

Термин "неалкогольный стеатогепатит" (НАСГ) впервые применили Ludwig и соавт. в 1980 г., описывая клинические особенности заболевания печени неалкогольной этиологии, при котором были выявлены ключевые патоморфологические признаки, присущие алкогольной болезни печени. Первоначальное описание этого состояния и сегодня остается уместным, поскольку неалкогольное, но сходное с алкогольным поражение печени проходит ряд стадий - от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз. Учитывая возможность прогрессирования НАСГ до стадии декомпенсированного цирроза печени, стеатогепатит необходимо рассматривать в качестве вероятной причины нарушения функции печени неясной этиологии.

Патогенез

Патогенез НАСГ до конца не изучен. Общими с алкогольным гепатитом являются два основных патогенетических механизма:

1. окислительный стресс;
   
2. TNF/эндотоксин-опосредованное повреждение.

Большая привлекательность выдвижения перекисного окисления липидов (ПОЛ) на роль важнейшего универсального патогенетического механизма развития НАСГ на фоне жировой дистрофии печени различной этиологии состоит в том, что эффектами ПОЛ можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений. ПОЛ с повреждением мембран приводит к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Альдегиды - продукты ПОЛ (4-гидроксиноненал и малондиольдегид) - способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов.

В работе группы Pessoyre было выдвинуто предположение, что наличия окисляемого жира в печени достаточно, чтобы явиться триггером каскада ПОЛ. Однако у многих пациентов стеатоз печени никогда не прогрессирует до стадии развития некротически-воспалительных изменений и фиброза. Это позволяет предполагать, что помимо стеатоза ("первого толчка") для развития стеатогепатита требуется наличие некоторых других факторов ("второго толчка"). Можно думать, что такие факторы наиболее доступны для выявления в ситуациях, когда стеатоз ассоциирован с гепатитом, что наблюдается, например, при алкогольной болезни печени и на фоне приема некоторых медикаментов.

Согласно результатам недавно проведенного Berson и соавт. исследования, "второй толчок" является источником свободных радикалов, способных вызывать окислительный стресс. Назначение определенных препаратов, к которым в первую очередь относятся катионные амплифильные амины - амиодарон, пергексилин и короноролитическое средство 4,4'-диэтиламиноэтоксигексестрол (ДЭАЭГ), обычно сопровождается развитием стеатогепатита. Амиодарон и пергексилин накапливаются в митохондриях и не только подавляют окисление жирных кислот (вызывая стеатоз печени, "первый толчок"), но и нарушают перенос электронов в дыхательной цепи. Теоретически можно полагать, что последнее способствует выработке супероксид-анионов, способных инициировать реакции ПОЛ, подготавливая тем самым почву для "второго толчка", приводящего к повреждению печени и развитию стеатогепотита. Berson и соавт. указывают, что подобно амиодарону и пергексилину ДЭАЭГ подавляет как процесс окисления жирных кислот, ток и процесс митохондриального дыхания. Авторами установлено, что все три препарата повышают продукцию реактивных промежуточных форм кислорода изолированными митохондриями и 5-10-кратно усиливают интенсивность ПОЛ in vivo. Эти результаты позволяют с большой вероятностью предположить, что именно вследствие наличия у донных лекарственных средств способности провоцировать окислительный стресс они обладают свойством вызывать не только стеатоз печени, но и ее повреждение с развитием стеатогепатита.

Для развития НАСГ нелекарственного генеза аналогично требуется некоторый дополнительный источник окислительного стресса ("второй толчок"), способный инициировать ПОЛ, преодолевающий механизмы нормальной клеточной защиты и приводящий к появлению некрозов и вторичного воспаления. Результаты недавно проведенных исследований позволяют предположить наличие нескольких потенциальных источников такого "толчка". У пациентов с НАСГ и на животных моделях продемонстрирована повышенная экспрессия цитохрома Р450 (CYP) 2E1. При отсутствии указаний на прием алкоголя CYP 2E1 способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N-нитрозаминов. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не употребляющих алкоголь, являются кетоны и/или жирные кислоты, влиянием которых можно объяснить повышение активности CYP 2E1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров.

Считается, что эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая фактор некроза опухоли-a (TNF-a) и некоторые TNF-индуцибельные цитокины, такие, как интерлейкины (IL)-6 и -8, также вовлечены в патогенез алкогольного стеатогепатита и последующего развития цирроза. Некоторые данные свидетельствуют о роли этих цитокинов в прогрессировании поражения печени при НАСГ. Лечение метронидазолом улучшает течение заболевания, развившегося после наложения илеоеюнального анастомоза и при других ситуациях (например, при длительном тотальном парентеральном питании), что подтверждает важное значение эндотоксемии и эндотоксин-индуцируемых цитокинов в патогенезе НАСГ. Более того, исследования на мышах с генетически обусловленным ожирением показывают, что на фоне развивающегося у этих животных стеатоза печени они весьма чувствительны к эндотоксин-опосредованному повреждению печени. Парадоксально, что у мышей с избыточным весом после введения эндотоксина наблюдается пониженная продукция TNF-a. Это позволяет предполагать, что стеатоз каким-то образом повышает чувствительность гепатоцитов к токсическому воздействию TNF-a и/или других цитокинов. Существует гипотеза, что токая сенсибилизация включает повышение восприимчивости гепатоцитов к дефициту АТФ, развивающемуся вследствие адаптационных изменений митохондрий в ответ на избыток субстратов окисления. На сегодняшний день существует доказательство дисфункции макрофагов у пациентов с избыточной массой тело. Макрофаги, выделенные от мышей с генетически обусловленным ожирением, вырабатывают повышенные количество IL-6, простагландина Е2, молекул супероксида и перекиси водорода. Это может приводить к нарушению клеточного микроокружения в печени и вызывать фенотипические изменения адаптационного характера в соседних гепатоцитах, в том числе изменения выработки энергетических молекул в митохондриях, описанные ранее.

Клиническая картина

Как и в случаях многих хронических заболеваний печени другой этиологии, у большинства пациентов НАСГ протекает бессимптомно. Вследствие этого стеатогепатит часто диагностируется благодаря выявлению патологических отклонений показателей крови при рутинном обследовании. Привлекают внимание и неспецифические клинические симптомы у этих больных (общая слабость, повышенная утомляемость и неопределенное ощущение дискомфорта в верхнем правом квадранте живота). По данным литературы, в 75% случаев при осмотре пациента с НАСГ выявляется гепатомеголия. Признаки портальной гипертензии обнаруживаются редко, хотя увеличение селезенки имеет место примерно в 25% случаев.

При лабораторном исследовании наиболее часто выявляется 2-3-кротное повышение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови. Соотношение этих показателей не позволяет провести различие между алкогольным и неалкогольным поражением печени. Повышение активности щелочной фосфатазы и у-глутомилтранспептидазы (g-ГТП) при НАСГ также наблюдается достаточно часто. Гипербилирубинемия, увеличение протромбинового времени и гипоальбуминемия имеют место лишь у некоторых больных. Изменения липидного спектра крови и/или повышение содержания глюкозы крови достаточно характерны для НАСГ и отмечаются у 25-75% пациентов.

Результаты собственного исследования основаны на наблюдении 105 больных, у которых при гистологическом исследовании печени была обнаружена картина стеатогепатита, сходного с алкогольным. В этой группе преобладали больные женского пола с избыточной массой тела и сахарным диабетом. Клинико-лабораторные проявления при НАСГ были сходны с токовыми у амбулаторно наблюдавшихся пациентов алкогольным гепатитом, но отличались от имевших место у госпитализированных больных с таким же диагнозом. Цирроз печени диагностирован в 8% случаев НАСГ (у 47 пациентов отмечался значительно выраженный фиброз), в 38% - у амбулаторно наблюдавшихся больных алкогольным гепатитом и в 89% - у госпитализированных пациентов с тем же диагнозом. Наличие цирроза в конкретном случае нельзя было установить исходя из клинических и биохимических данных. Фактически в наших наблюдениях у 96% пациентов с НАСГ и алкогольным стеотогепатитом отсутствовала клиническая симптоматика, выявлялась несколько повышенная активность АлАТ, g-ГТП, однако во всех случаях обнаруживались гистологические признаки выраженного повреждения паренхимы печени. Из-за отсутствия корреляции между показателями различных лабораторных тестов и степенью выраженности гистологических изменений биопсия печени является единственно надежным методом установления характера и тяжести поражения печени.

Основные клинические, лабораторные и инструментальные признаки НАСГ приведены в табл. 1.

Таблица 1. Диагностические характеристики НАСГ