|
О. Минушкин, докт. мед. наук
Собственно язвенная болезнь — хроническое заболевание с циклическим
рецидивирующим течением, склонное к прогрессированию и развитию осложнений, не
имеющее четко очерченной этиологии, в отличие от вторичных (симптоматических)
язв.
Многие аспекты язвенной болезни (эпидемиологические, патогенетические и др.)
остаются спорными до настоящего времени. Выделяют две основные клинические
формы: язвенную болезнь желудка и язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки.
Желудочная и дуоденальная локализации язвы обычно рассматриваются в рамках
одного заболевания — язвенной болезни (ЯБ). Однако вопрос, являются они одним и
тем же заболеванием или двумя разными болезнями, также дискутабелен. Во многих
исследованиях представлены эпидемиологические, этиологические, патогенетические
и клинические различия язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки
(ДК). В связи с этим ряд авторов считает их разными заболеваниями и
рассматривает раздельно.
Говоря о частоте и распространенности ЯБ, следует отметить, что данные конца XIX
века, основанные на секционных наблюдениях, свидетельствуют о значительном
преобладании желудочной локализации язв над дуоденальной. Однако уже с 30-х
годов XX столетия стали доминировать язвы ДК. В СССР в 40-х годах локализация
язв в желудке и ДК встречалась примерно с одинаковой частотой, во время Великой
Отечественной войны вновь стали преобладать язвы желудка (60—70%), при этом
изменился и возраст больных (преобладающий — 30—40 лет). В настоящее время в
экономически развитых странах язвы желудка и ДК соотносятся как 1 : 4. Это
соотношение может меняться в зависимости от возраста и географических
особенностей, но тенденция сохраняется.
Данные мировой статистики свидетельствуют, что ЯБ является одним из наиболее
часто встречающихся заболеваний внутренних органов (6—10% взрослого населения),
но в развитых странах в последние годы отмечается истинное снижение
заболеваемости и уменьшение частоты тяжелых осложнений. В значительной мере это
обусловлено улучшением диагностики и повышением эффективности консервативного
лечения. Тем не менее заболеваемость ЯБ остается высокой. Ежегодно под
диспансерным наблюдением находится более 1 млн больных ЯБ, каждый второй лечится
стационарно, свыше трети пользуются листом временной нетрудоспособности
повторно.
Клиническая картина, диагностика язвенной болезни
Клиническая картина ЯБ остается основной отправной точкой для диагностики.
Наиболее характерным клиническим симптомом является боль. Принято различать
ранние, поздние, ночные, голодные боли. Время появления болей зависит от
локализации язвы (принцип — чем выше язва, тем раньше появляется боль, — верен,
но далеко не всегда). Боль может проецироваться на переднюю брюшную стенку или
иррадиировать в спину. Это зависит от локализации язвы на передней и задней
стенке. Наличие или отсутствие тошноты, рвоты зависит от эвакуаторной функции
желудка. Следует помнить, что у 25% больных заболевание протекает бессимптомно
или с малой выраженностью симптомов.
Локализация и иррадиация боли могут быть самыми разнообразными и часто схожи с
болями при других заболеваниях. Так, локализация язвы в верхней части желудка
может дать клиническую картину, схожую с клиникой ишемической болезни сердца,
холециститом, колитом, в пилороантральном отделе — клиническую картину, подобную
холециститу, кишечную симптоматику, схожую с синдромом раздраженного кишечника.
Дуоденальная язва может проявляться болями вокруг пупка, ниже пупка, в правом
подреберье. В ряде случаев боли вообще отсутствуют, а единственным симптомом
заболевания может быть гиперсаливация.
Поскольку клиническая картина разнообразна и нередко схожа с другими
заболеваниями, диагностика должна складывается из совокупности синдромов и
симптомов, тогда путь к диагнозу короче. Второй важный диагностический аспект —
это множественная биопсия при локализации язв в желудке для исключения
злокачественного характера язвы. И, наконец, при впервые выявленной язве должно
быть проведено ее тестирование: определение наличия Helicobacter pylori (НР) —
уреазный тест, гистологическое исследование; активности воспаления
пилороантрального отдела желудка; характера желудочной секреции, что позволяет
выбрать блокатор секреции и его дозы. В случае множественных язв, трудно
заживляемых, осложненных кровотечением, необходимо определение уровня
сывороточного гастрина (для исключения гастринпродуцирующей опухоли).
Патогенез язвенной болезни
Рассматривая патогенез язвы, нужно учитывать, что ее формирование как в желудке,
так и в ДК происходит в результате возникающих изменений в соотношении местных
факторов «агрессии» и «защиты». При этом, независимо от конкретной возможности,
всегда имеет место преобладание «агрессии» над «защитой». К условно повреждающим
факторам «агрессии» следует отнести те эндогенные химические соединения, которые
и в нормальных условиях постоянно контактируют с покровным эпителием желудка и
ДК. К ним относят желудочный сок, содержащий 0,16N соляную кислоту, пепсин,
липазу и желчь, в состав которой входят гипертонические растворы различных
химических соединений и олеиновая кислота, оказывающие повреждающее действие на
слизистую желудка при частых рефлюксах желчи в антральный отдел желудка.
В желудок и ДК могут поступать экзогенные повреждающие факторы — химические
вещества, обладающие прямым ульцерогенным действием. Среди них первое место по
частоте язвообразования занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),
этанол, особенно, если его количество превышает 10% от общего содержимого
желудка. Никотин и другие составляющие табачного дыма реализуют свой
повреждающий эффект, воздействуя на микроциркуляторное русло и подавляя секрецию
бикарбонатов поджелудочной железой, а в случае наличия язвы никотин замедляет
процессы регенерации слизистой оболочки.
Некоторые заболевания рассматриваются в качестве факторов, предрасполагающих к
образованию язвы: хронические обструктивные заболевания легких, эмфизема легких,
цирроз печени, заболевания почек в стадии ХПН (при этом развивается либо
системный ацидоз, либо снижается градиент рН между просветом желудка и клетками
покровного эпителия за счет увеличения обратной диффузии ионов водорода в
слизистую оболочку). Среди других заболеваний следует отметить гастриному,
гиперпаратиреоидизм, мастоцитоз, для течения которых характерно развитие язв
желудка и ДК.
Однако в качестве ведущей причины образования пептических язв в последние годы
рассматривается инфекция НР. Сами бактерии не могут нарушить целостность
слизистой оболочки и вызывают лишь умеренные изменения эпителия, однако они
инициируют каскад реакций, которые способствуют язвообразованию. Так, контакт НР
с эпителиоцитами ведет к тому, что клетки начинают секретировать цитокины,
привлекающие и активизирующие полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ). В
общебиологическом плане это является защитной реакцией, но для НР опасности не
представляет, а ПЯЛ стимулируют образование свободнорадикального кислорода,
который может повреждать клеточные мембраны и приводит к обратной диффузии ионов
водорода, что является давно установленным фактором ульцерогенеза. Вторым
механизмом повреждения слизистой ПЯЛ, активизированными НР, является поражение
микрососудов эпителия. Возникающие при этом нарушения микроциркуляции были
установлены методом интравитальной микроскопии. Наконец, самым важным аспектом
взаимодействия НР и язвы является участие НР в стимуляции агрессивных факторов,
способствующих гиперсекреции соляной кислоты и воздействующих на механизмы ее
регуляции.
Бактерии продуцируют высокоактивный фермент уреазу, которая расщепляет мочевину
до аммиака и углекислого газа и создает в микроокружении бактерии «облако»
щелочных продуктов, предохраняющих ее от воздействия кислой среды. Местное
защелачивание среды является фактором, запускающим механизм, ведущий к
гипергастринемии. Гипергастринемия может быть также обусловлена стимуляцией
G-клеток самим НР. Не меньшее, а может быть и большее значение в плане
стимуляции гиперсекреции соляной кислоты, имеет уменьшение количества и
торможение функции D-клеток, вырабатывающих антагонист гастрина соматостатин.
Этот феномен обеспечивается двумя механизмами: отрицательной обратной связью и
действием цитокинов. В механизме гиперсекреции нельзя отбрасывать также
вызываемую НР блокаду рефлекторной дуги из антрума к париетальной клетке.
Известно, что непосредственную стимуляцию париетальных клеток вызывает гистамин.
Основной его источник в желудке — ECL-клетки, количество которых при
дуоденальной язве увеличивается почти в 3 раза.
Считают, что язва ДК является результатом двухфазного процесса. В первой фазе НР
вызывает гипергастринемию, во второй гипергастринемия приводит к гиперплазии
ECL-клеток с последующей стойкой гиперхлоргидрией и изъязвлением участков
метаплазии в дуоденальной слизистой, инфицированных НР.
Приведенные данные выглядят достаточно убедительно не только для того, чтобы
признать НР одним из важнейших факторов, стимулирующих «агрессию», но и пойти
дальше, т.е. попытаться признать НР не только патогенетическим, но и
этиологическим фактором. Однако на сегодняшний день это преждевременно. Многое в
патогенезе НР-ассоциированной ЯБ остается неясным. Пока нет ответов на ряд
вопросов принципиального характера. Почему болеет только 1 из 7—10
инфицированных? Почему один и тот же патоген у одних больных вызывает только
гастрит, а у других — язву ДК или желудка, лимфому или рак? Почему
НР-ассоциированный гастрит — процесс диффузный, а язва образуется на очень
небольшом участке? Почему наблюдается спонтанное заживление язв, несмотря на
персистирование НР, в том числе при гиперсекреции соляной кислоты? Если
заболевание инфекционное, то почему не срабатывает иммунитет? Какое отношение
или взаимоотношение имеют НР и наследственные факторы по системе
гистосовместимости HLA?
Наличие вопросов, сколько бы их ни было, вовсе не отодвигает решение
практических проблем, которые, естественно, базируются на уже доказанных фактах:
эпидемиологические данные свидетельствуют, что 100% язв ДК и более 80% язв
желудка связаны с персистированием НР; накопленный за последние годы опыт
лечения ЯБ комбинациями антихеликобактерных средств показал, что при уничтожении
(эрадикации) НР в слизистой оболочке желудка прекращается рецидивирование
язвенной болезни. Опыт пятилетнего наблюдения показал, что рецидивы ЯБ наступают
у 5—10% пролеченных больных (как правило, вследствие реинфекции НР), а в
контрольной группе больных, не получавших антихеликобактерную терапию, язва
рецидивирует в течение 2 лет в 100% случаев. Уникальный опыт получен при лечении
пациентов с осложненным течением болезни. Если антихеликобактерная терапия
приводила к эрадикации НР, то ни обострения ЯБ, ни кровотечения не повторялись в
течение всего периода наблюдения (2 года). В то же время у больных, не
получавших такого лечения, кровотечения рецидивировали, несмотря на проводимое
традиционное противоязвенное лечение.
Учитывая вышеизложенное, в 1994 г. Американская ассоциация гастроэнтерологов
рекомендовала использовать антихеликобактерную терапию при ЯБ. К настоящему
времени уже достигнут заметный прогресс в наработке схем лечения инфекции,
которые являются общепризнанными и будут рассматриваться нами ниже. Аналогичное
решение в сентябре 1996 г. было принято в Маастрихте на заседании Европейской
группы по изучению НР, где был принят соответствующий документ. Эксперты указали
требования к антихеликобактерной терапии, которыми они руководствовались:
лечение должно быть простым, хорошо переноситься, быть доступным по цене, а
частота эрадикации должна быть выше 80%. Первое серьезное обсуждение вопросов
лечения язвенной болезни, ассоциированной с НР, в том числе и вопросы эрадикации,
были обсуждены в 1996 г. на 2-й Российской гастроэнтерологической неделе, однако
рекомендации приняты не были. По существу, рекомендации по диагностике и лечению
НР-инфекции у взрослых при ЯБЖ и ЯБДК были приняты на научной конференции,
посвященной столетию со дня рождения академика В.Х. Василенко, состоявшейся 21
апреля 1997 г. в Москве.
Необходимость разработки данных рекомендаций была продиктована следующими
обстоятельствами:
Инфекция Helicobacter pylori — одна из самых распространенных инфекций человека
из всех известных на сегодняшний день.
Бактерия Helicobacter pylori является причиной развития хронического
хеликобактерного гастрита, важнейшим фактором патогенеза ЯБЖ и ЯБДК, лимфомы
желудка низкой степени злокачественности (MALTомы), а также рака желудка.
Уничтожение (эрадикация) Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка
инфицированных лиц приводит:
к исчезновению воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка;
к значительному снижению частоты рецидивов ЯБЖ и ЯБДК;
к гистологической ремиссии мальтомы желудка;
возможно, к существенному уменьшению риска развития рака желудка.
Эрадикация Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка инфицированных лиц
представляет собой труднейшую проблему клинической гастроэнтерологии, связанную
также с решением сложных организационных задач.
Неадекватное и/или неправильное лечение инфекции Helicobacter pylori приводит к
появлению у населения большого числа штаммов бактерий, устойчивых к действию
антибиотиков.
Первым вопросом, который подлежал обсуждению был вопрос диагностики НР-инфекции.
Она разделяется на первичную и диагностику эрадикации. Признано, что диагностика
инфекции НР должна осуществляться методами, непосредственно выявляющими бактерию
или продукты ее жизнедеятельности в организме больного. Данным требованиям
отвечают следующие методы диагностики: бактериологический, морфологический,
уреазный дыхательный тест, быстрый дыхательный тест. При соблюдении всех правил
выполнения методик и надлежащей стерилизации эндоскопической аппаратуры
первичный диагноз НР-инфекции, основанный на обнаружении НР хотя бы одним из
перечисленных методов, является достаточным для начала антихеликобактерной
терапии.
Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее чем через 4—6 недель после
окончания курса антихеликобактерной терапии и как минимум двумя из указанных
методов (морфологический и быстрый уреазный тест). При этом необходимо
исследование двух биоптатов из тела желудка и одного — из антрального отдела.
Показаниями к эрадикации являются ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированные с НР как в период
обострения, так и в период ремиссии. Основой лечения должна являться
комбинированная (трехкомпонентная или четырехкомпонентная) терапия, способная
обеспечить как минимум 80%-ную эрадикацию.
Схемы лечения
Однонедельная тройная терапия с использованием ингибиторов протоновой помпы (ИПП)
в стандартной дозе 2 раза в день (например, омепразол 20 мг или пантопразол 40
мг, ланзопразол 30 мг) вместе с метронидазолом 400 мг 3 раза в день (тинидазолом
500 мг 2 раза в день) плюс кларитромицин 500 мг или амоксициллин 1000 мг 2 раза
в день либо амоксициллин 500 мг 3 раза в день с метронидазолом 400 мг 3 раза в
день.
Однонедельная тройная терапия с использованием препаратов висмута: коллоидный
субцитрат висмута либо галлат или субсалицилат висмута 120 мг 4 раза в день
(доза в расчете на окись висмута) вместе с тетрациклином 500 мг 4 раза в день
плюс тинидазол 500 мг 2 раза в день.
Однонедельная квадратерапия, позволяющая добиться эрадикации штаммов НР,
устойчивых к действию известных антибактериальных веществ (ИПП в стандартной
дозе с препаратом висмута 120 мг 4 раза в день плюс тетрациклин 500 мг 4 раза в
день, плюс метронидазол 250 мг 4 раза в день или тинидазол 500 мг 2 раза в
день).
Схемы с использованием в качестве антисекреторного препарата блокаторов
Н2-гистаминовых рецепторов:
ранитидин 300 мг в сутки или фамотидин 40 мг в сутки плюс амоксициллин 2000 мг в
сутки плюс метронидазол (тинидазол) 1000 мг в день в течение 7—14 дней;
ранитидин — цитрат висмута (РВЦ) 400 мг 2 раза в день в комбинации с
тетрациклином 250 мг 4 раза в день плюс метронидазол 250 мг 4 раза в день в
течение 14 дней;
РВЦ 400 мг 2 раза в день плюс кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 14
дней;
РВЦ 400 мг 2 раза в день плюс кларитромицин 500 мг 2 раза в день плюс
метронидазол 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней.
Правила применения антихеликобактерной терапии:
Если применяемая схема лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять
ее не следует, так как это свидетельствует, что бактерия приобрела устойчивость
к одному из компонентов терапии.
Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации,
то следует определить чувствительность штамма НР ко всему спектру использованных
антибиотиков.
Появление бактерии в организме больного год спустя после лечения следует
расценивать как рецидив, а не реинфекцию. При рецидиве нужно использовать более
эффективную схему лечения.
Предложенные схемы не являются строго фиксированными. По мере получения новых
данных они изменяются.
Проведением эрадикационной терапии лечение больного не заканчивается. Благодаря
клиническим исследованиям было установлено, что между заживлением язвы и
способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует
взаимосвязь. Заживление язвы обусловлено не только продолжительностью назначения
антисекреторных препаратов, но и их способностью «удерживать» интрагастральный
рН выше 3 в течение заданного времени. Так, анализ показал, что язва ДК заживает
за 4 недели в 100% случаев, если поддерживать интрагастральный рН выше 3 на
протяжении 20 часов в сутки. При умеренных показателях желудочной секреции,
антисекреторная терапия также обязательна. Язвы желудка заживают медленнее,
поэтому их терапия антисекреторными препаратами должна быть более
продолжительной. Эндоскопический контроль, определяющий эффективность терапии и
рубцевание язвы при дуоденальной ее локализации, назначается через 2 и 4 недели,
а при желудочной — через 4 и 8 недель. Первое исследование определяет
достаточность дозы препаратов, а второе — рубцевание, дозы и продолжительность
поддерживающего лечения.
Из препаратов, блокирующих секрецию, используется ранитидин в суточной дозе 300
мг (однократно или в два приема утром и вечером), фамотидин в дозе 40 мг в сутки
(4 недели при дуоденальной язве, 6—8 недель — при желудочной). Поддерживающая
доза — 150 мг ранитидина и 20 мг фамотидина. Более эффективными блокаторами
секреции являются ингибиторы Н+К+АТФазы (ИПП) париетальных клеток — фермента,
собственно обеспечивающего перенос ионов водорода из париетальной клетки в
просвет желудка. Препараты этого класса обеспечивают длительный период в течение
суток, когда значения рН становится благоприятным для заживления язвы. Имеющийся
опыт лечения омепразолом (например, омезом), ланзопразолом (ланзап),
пантопразолом показал, что они превосходят различные антагонисты Н2-гистаминовых
рецепторов гистамина как по скорости купирования симптомов язвенной болезни, так
и по частоте, а также скорости заживления язвы. Особенно эта разница видна при
двухнедельном лечении. Несмотря на то, что цена этих препаратов выше, чем других
блокаторов секреции, им следует отдавать предпочтение при часто рецидивирующей
язве, при рефрактерности к блокаторам Н2-рецепторов, при осложненном течении
язвы и для поддерживающего лечения, так как к ним не развивается привыкания.
В лечении ЯБ используются и препараты других групп — так называемые протекторы,
современные антациды, которые обладают не только антацидными свойствами, но и
протективными. Так, сукральфат (вентер) может быть назначен вместе с блокаторами
секреции, если при достаточном подавлении секреции темп рубцевания язвы
оценивается как недостаточный, для консолидации ремиссии, для профилактики
обострений, когда уровень секреции невысок, для профилактики язвообразования при
лечении НПВП.
Антацидные препараты (маалокс, магалфил) могут быть использованы в период
окончания лечения блокаторами секреции для предотвращения феномена «рикошета»,
для профилактики язвообразования в период лечения препаратами с ульцерогенным
действием, при нетяжелом течении ЯБ для профилактики обострений, особенно у
пожилых и старых больных при невысоком уровне желудочной секреции. Магалфил
может быть использован у больных с рефлюксом желчи в желудок, так как он
обладает высокой связывающей способностью желчных кислот.
Место хирургического лечения
Успехи консервативного лечения современными блокаторами секреции в сочетании с
эрадикационным лечением оставили за хирургами лишь осложненные формы
заболевания. При этом при кровотечении акцент делается на малоинвазивную
хирургию. При неосложненном течении заболевания вопрос о хирургическом лечении
ставится лишь в случаях полной рефрактерности ЯБ к современным препаратам. Но и
в этих случаях желательно проведение лапароскопической высокоселективной
ваготомии.
Статья опубликована в журнале "Фармацевтический
вестник"
|
