|
Первичные Т-клеточные дефициты - это редкие наследственные нарушения,
поражающие развитие и функцию Т-клеток. Эти нарушения обычно проявляются в
грудном или раннем детском возрасте; однако, возраст появления симптомов может
варьировать в зависимости от в основе лежащего генного дефекта. Хотя Т-клеточные
иммунные реакции могут быть нарушены селективно, тем не менее, с этим часто
ассоциируют ненормальные В-клеточные функции, отчасти из-за сопутствующих
внутренних В-клеточных дефектов, но также и потому, что выработка большинства
антител зависит от помощи Т-клеток.
ТЯЖЕЛЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕ СИНДРОМЫ ИММУНОДЕФИЦИТА
Тяжелые комбинированный иммунодефицитный синдром (SCID) - это наследственное
нарушение у детей, характеризующееся глубоко дефективной или отсутствием Т
клеточной и В клеточной функций. SCID часто оказывается фатальным в течение
первого года жизни, несмотря на проведение терапевтической трансплантации
стволовых клеток или в случае дефицита аденозин деаминазы (ADA) про-веденного
замещения фермента. Ранее выявление пораженных пациентов до развития у них
оппорту-нистических инфекций является критическим для достижении благоприятного
исхода. Диагноз SCID считается подтвержденным, когда у пораженного ребенка
определяется лимфопения (<1500 cell/mm3; нормальными пределами считаются
4000-13500 cells/mm3), менее, чем 20% CD3+ Т-лимфоцитов и тяжелая
гипогаммаглобулинемия (IgG, ,150 mg/dL). Наличие циркулирующих трансплацентарно
при-обретенных материнских Т клеток выявляемых при проведении теста на
гистосовместимость (человеческий лейкоцитарный антиген, HLA) является
окончательным подтверждением диагноза SCID, пока не будет доказано иное.
Несмотря на имеющуюся генетическую гетерогенность, у пациентов с SCID имеется
много общего в течение первых 6 месяцев жизни.
Обычно у пораженных детей могут развиться следующие инфекции:
Бактериальные
Грам-негативный сепсис
Диссеминация бациллы Calmette-Guerin после иммунизации
Вызванный грибками и простейшими
Кандидиаз
Аспергиллез
Pneumocystis carinii пнемовния
Вирусные
Цитомегаловирус
Вирусы Parainfluenza
Аденовирусы
Респираторный синцитиальный вирус
Диссеминированная варицелла (ветряная оспа)
Вакцинально-приобретенный паралитический полимиелит
Molluscum contagiosum
Также может иметь место отсутствие набора веса вторичное к диарее или
мальабсорбции. Появление раннего начала эритематозной макулопапулярной сыпи, не
реагирующей на медицинское лечение, может указывать на хроническое заболевание
трансплантант против хозяина (GVHD) при пересадке материнских Т клеток. У
большинства пациентов с SCID имеется гипоплазия тимуса и отсутствие или мелкие,
слаборазвитые лимфатические узлы и тонзиллы; гепатоспленомегалия может
выявляться у детей пораженных материнской GVHD. Рентгенограммы грудной клетки
часто дают отсутствие тени тимуса и слабо выраженный легочной рисунок, несмотря
на наличие существенных респираторных симптомов.
У большинства SCID пациентов количество периферических CD3+ Т -клеток
составляет 500 cells/mm3 или менее (нормальные границы 3000-6500 cells/mm3) и
различное количество В и естественных киллеров (NK) лимфоцитов в зависимости от
основного генетического дефекта. SCID можно класси-фицировать в соответствие с
наличием или отсутсвтием В и NK клеток на T-B+NK+ , T-B+ NK- , T- B-NK+ , T-B-NK-
и атипичный Т+В+ синдромы (табл. 1). У пациентов с ADA дефицитом имеется
наи-меньшее количество циркулирующих лимфоцитов, в то время, как у пациентов с
неизвестным аутосо-мально рецессивным (AR) T+B+ SCID, ZAP-70 дефицитом и
материнским Т-клеточным внедрением имеется наибольшее количество лимфоцитов,
часто в пределах нормальных границ. Пациенты с SCID анергичны в отношении
кожного теста на гиперчувствительность отсроченного типа и результа-ты измерения
in vitro Т-клеточной функции оказываются существенного сниженными до 10% или
ме-нее от нормальных значений.
Кроме малого количества циркулирующих Т-лимфоцитов, выраженной
гипогаммаглобулинемии отме-чается и особенное снижение IgG. Уровень IgG
сыворотки в нормальных границах обычно является отражением материнских антител у
маленьких детей с SCID или внутривенного введения гаммаглобу-лина (IVIG). Уровни
IgA и IgM в сыворотке ранжируются от их отсутствия до нормальных возрастных
значений. Наличие определяемого сыворотчного IgE и эозинофилии обычно имеет
место у детей с материнским GVHD или синдромом Omenn (OS). Несмотря на наличие
сывороточных иммуноглобу-линов у некоторых SCID пациентов выработка
антиген-специфических антител отсутствует; поэтому использование
антитело-зависимых методов, таких как энзим-связанный иммуносорбентный тест для
скрининга экспозиции к инфекционным агентам у пациентов с SCID дают
фальшь-негативные резуль-таты или оказываются фальшь-позитивными из-за введения
IVIG. Вместо этого следует применять непосредственное определение антигена
иммунофлюоресценцией или путем реакции полимеризации цепи для диагностики
инфекции у иммунодефитных пациентов.
Единственным лечением SCID является реконституция гематопоетической стволовой
клетки. Опти-мальным лечением является трансплантация костного мозга (BMT) или
трансплантация перифериче-ских стволовых клеток от тканесовместимого брата или
сестры. К сожалению, для большинства паци-ентов HLA-идентичный семейный донор
отсутствует. Часто проводится Т-клеточно-опустошенная гаптоидентичная BMT от
родителей и оказывается успешной для многих пациентов с SCID. Также для
реконституции иммунной системы применялась matched unrelated BMT или
трансплантация стволо-вой клетки крови пупочного канатика. Основными
осложнениями трансплантации являются отторже-ние трансплантанта, GVHD, инфекции
и токсичность химиотерапии. Некоторым пациентам требуется продолжительная
иммуносупрессия для контроля GVHD или пожизненный IVIG, если приживление
донорских В клеток не удалось осуществить, а нормальная В-клеточная функция не
восстановилась.
Х-связанный тяжелый комбинированный синдром иммунодефицита
На Х-связанный SCID (ХSCID) приходится от 30 до 40% всех случаев SCID и, как
считается, он развивается у 1-2 на 100 000 родов. Его тип наследования был
установлен на основании большого числа родословных, где мальчики из последующих
поколений умерли в раннем детстве в результате не-управляемых вирусных или
грибковых инфекций. Дефект при ХSCID был идентифицирован в 1993 го-ду, как
обычная g цепь (gс) рецептора интерлейкина (IL)-2. Последующие исследования
показали, что gс также является частью рецепторов для четырех дополнительных
цитокинов: IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. Молекула gс кажется незаменимой для
внутриклеточной трансмиссии сигналов активации возни-кающих при цитокин-цитокин
рецепторном взаимодействиях, которые необходимы для пролиферации и созревания
лимфоцитов. Отсутствие gс-содержащих рецепторных комплексов проявляется ранней
приостановкой Т-клеточного и NK-клеточного развития и выработкой незрелых
В-клеток, которые вы-зывают дефективное переключение изотипов необходимое для
выработки IgG, IgA IgE. Взаимодей-ствие между IL-7 и его рецептором является
особенно критическим для дифференциации лимфоид-комиттированных клеток
предшественников из плюрипотентных стволовых клеток. Этот иммунодефи-цит
представляется прототипичную T-B+NK- форму SCID.
Большинство пациентов мужского пола пораженных XSCID имеют абсолютное количество
лимфоци-тов менее, чем 2000 cells/mm3 в периферической крови, с менее чем 200
cells/mm3 CD3+ T клеток (границы 0-800 клеток/мм3), менее, чем 100 cells/mm3 NK
клеток и повышенный процент (часто >75%) В лимфоцитов (табл.2). Уровни IgG и IgA
в сыворотке чрезвычайно низки и специфическая выработка антител отсутствует. И
наоборот, уровни IgM и IgE в сыворотке могут оказаться нормальными в ре-зультате
материнского Т-клеточного внедрения. In vitro Т-клеточная и NK-клеточная функции
оказы-ваются, как правило, слабыми. У большинства детей пораженных XSCID
присутствуют определяемые при HLA типировании материнские Т лимфоциты в их
крови. Явный GVHD может развиться, если присутствует значительное количество
материнских Т клеток, способных реагировать на полученные от родителей HLA
антигены. Наличие лимфоцитоза, нормальные уровни IgM и IgE, гепатомегалия,
лимфаденопатия и хронической сыпи в результате материнской GVHD часто
задерживают выявление XSCID.
Множественные различные мутации в гене IL2RG были идентифицированы у XSCID
потомков. В от-личие от кистозного фиброза ни одной обычной мутации не
происходит при XSCID; тем не менее, не-которые «hot spots» были идентифицированы
в гене, в котором часто идентифицируются мутации. Как было показано, некоторые
мутации оказывают относительно слабые воздействия на функцию gс; у таких
пациентов имеется тенденция к меньшей лимфопении, лучше сохраняемой Т-клеточной
функ-ции и более близким к норме уровням в сыворотке Ig. Эти дети часто
классифицируются, как имею-щие неизвестный AR T+ B+ SCID, задерживающий
распознание их в основе лежащего генетического дефекта. Так как в большинстве
XSCID семей имеются отдельные мутации, то последовательные анализы кодирующих
регионов гена IL2RG должны производиться для характеристики вредных мута-ций.
Секвенсирование материнской ДНК также может осуществляться для подтверждения
мутаций; однако, у более, чем 50% пациентов мужского пола с XSCID имеется
спонтанно возникшая IL2RG му-тация без доказательства наследственной мутантной
материнской Х хромосомы при секвенировании ДНК или при не слепом характере
инактивации Х хромосомы. Гистосовместимый или гаплоидентич-ный ВМК или
трансплантация периферической или стволовой клетки пупочного канатика дают
иммунную реконституцию у большинства мальчиков с XSCID. In utero ВМТ успешно
лечит пораженные пло-ды, а генная терапия кажется должна стать реальной
возможностью
JAK3 энзимный дефицит
У девочек и некоторых мальчиков с типичным T-B+NK- SCID фенотипом отсутствуют
мутации в IL2RG гене. Эти пациенты, многие из которых рождены от родителей
родственников, вместо этого имеют AR SCID вызванный мутациями в обеих аллелях
JAK3 энзима. Дефицит JAK3 энзима был впервые опи-сан в 1995 году и на него может
приходиться от 10 до 20% всех случаев SCID. JAK3 - это цитоплазма-тическая
тирозин киназа, которая связана с gс и необходима для трансдукции
цитокин-связанных сигналов с gс-содержащих цитокиновых рецепторов. Мутации в
JAK3 препятствуют прохождению сигнала через эти рецепторы, подтверждая тем самым
наблюдение, что gс функция находится в абсолютной зависимости от активации JAK3,
располагающихся ниже по току прохождения сигнала. JAK3 мутации различны и имеют
тенденцию быть уникальными для каждого отдельного семейства. Многие исклю-чают
JAK3 mRNA или протеиновую экспрессию, но описаны исключения, которые проявляются
более слабо выраженным фенотипом SCID и выработкой некоторых Т и NK клеток.
Дефицит интерлейкин-7 рецептора
Дефекты цепи a IL-7-рецептора (IL-7Ra) представляют собой редкие причины AR SCID.
Фенотип IL-7Ra дефицита схож с таковым XSCID и JAK3 дефицитом при существенном
исключении. В отличие от этих иммунных дефектов IL-7Ra дефицит не
приостанавливает развитие NK-клеток и рассматрива-ется как T- B- NK+ форма SCID.
Дефицит интерлейкина-2
Были опубликованы сообщения об отдельных семьях с дефектами в выработке IL-2. У
пациентов с IL-2 дефицитом сохраняются относительно нормальные количества
периферических лимфоцитов (T+ B+ SCID) и гипогаммальбуминемия. In vitro функция
Т-клеток снижена, но поддается коррективроке при добавлении рекомбинанта IL-2. В
основе лежащие генетические дефекты у этих пациентов неизвестны, но как
считается, они поражают регуляцию транскрипции гена IL-2. Парентеральная терапия
ре-комбинантом IL-2 может дать частичную иммунную реконституцию у этих
пациентов.
Дефицит RAG 1 и 2
Дети с дефектами лимфоцито-специфическими рекомбиназа-активирующими генами (RAG)
1 или 2 (RAG1 и RAG2) были впервые описаны в 1996 году. RAG 1 или RAG 2
проявляются первичной фор-мой T-B-NK+ SCID и на них может приходиться от 10 до
20% всех случаев. Функция RAG 1 и RAG 2 незаменима для поколений Т-клеточных и
В-клеточных антигенных рецепторов (TCR и BCR, соответ-ственно). Во время
Т-клеточного и В-клеточного онтогенеза хромосомальная ДНК содержащая раз-личные
вариабельные (V), диверсивные (D) и добавочные (J) сегменты TCR генов
иммуноглобулина перестраивается для выработки функциональных антигенных
рецепторов. V(D)J рекомбинация дает диверсиновсть антигенного рецептора и
способность иммунной системе человека реагировать на бо-лее, чем 108 антигенов.
Неспособность совершать V(D)J рекомбинацию проявляется в остановке со-зревания
Т-клеток и В-клеток на ранней стадии лимфоцитарной дифференцировки при полном
отсут-ствии всех Т и В клеток и агаммаглобулинемией. NK клетки не экспрессируют
антиген-специфических рецепторов и их развитие не нарушается при дефективной
RAG-1 или RAG-2 функции. Мутации как в RAG1, так и в RAG2 были идентифицированы
у потомком лиц с T-B-NK+ SCID. Тяжелые RAG1 мута-ции развиваются во внутренних
фрагментах протеина и могут оказаться более частыми, чем отклоне-ния в RAG2.
Синдром Omenn’a (OS)
OS - это редкое AR нарушение, описанное в 1965 году Omenn, как SCID,
характеризующийся следующими симптомами :
Физикальные данные
Эритродерма
Лимфаденопатия
Гепатоспленомегалия
Неспособность набора веса вторичная к диарее
Генерализированный отек
Лихорадка
Лабораторные данные
Гипоальбуминемия
Эозинофилия (>1000 клеток на мм3)
Изменяющееся число лимфоцитов
От сниженного до повышенного количество CD3+ Т клеток
Отсутствие В клеток
Нормальное количество NK клеток
Явно дефективная Т-клеточная и В-клеточная функции
Гипогаммаглобулинемия
Существенного пониженные уровни IgG, IgM и IgA
Гипер-IgE (>1000 IU/mL)
В 1998 году у пациентов с OS были идентифицированы мутации в RAG1 или RAG2,
проявлявшиеся в частичной V(D)J активности рекомбиназы и развитием редко
активированных, но анергичных, олиго-клональных Т клеток.
Эти клинические проявления характерны для OS и отличают его от других форм SCID.
В течение многих лет считалось, что OS является тяжелым вариантом материнского
GVHD, но внедренных ма-теринских Т лимфоцитов определить не удалось. У
пораженных детей количество периферических Т лимфоцитов оказывалось от
существенного сниженного до нормального уровней. Во многих случаях количество
CD3+ Т лимфоцитов оказывалось нормальным, но отсутствовали циркулирующие В
клет-ки. Иммуноглобулины сыворотки не определялись, за исключением существенного
повышенного уров-ня IgE (часто >1000 IU/mL). Также как при полном дефиците RAG 1
или 2 дефиците, количество NK клеток остается нормальным у пациентов с OS. OS
рассматривается как T- B- NK+ форма SCID, но на-личие олигоклональных Т клеток,
которые развиваются благодаря редким успешным V(D)J рекомби-национным
проявлениям, путает диагноз. Гипер IgE обусловлен наличием в не-лимфоидных
тканях редких В клеток, которые простимулированы на выработку IgE клетками
хелперами, направленными на выработку IL-4 IL-5 и обычно встречающихся при
гиперчувствительности или аллергических забо-леваниях. Наличие лимфаденопатии
отличает OS от других форм SCID без материнской GVHD. Гис-тологическое
исследование лимфатических узлов при OS выявляет нарушение архитектуры,
отсутст-вие образования фолликул и чрезмерную инфильтрацию эозинофилами,
гистиоцитами и активиро-ванными Т клетками. Кожа также массивно инфильтрирована
воспалительными клетками.
Анализ секвенции ДНК у пациентов с OS обнаруживает мутации в RAG1 или RAG2,
которые не пол-ностью устраняют V(D)J активность рекомбиназы. По неизвестным
причинам частичная RAG1 или RAG2 функция проявляется в более продуктивной
перестройке TCR, чем BCR, так олигоклональные Т клетки присутствуют, а
циркулирующие В клетки очень редки. Интересно, что большинство поражен-ных детей
рождены от родителей не имеющих родственных связей. До ВМТ, необходимо исключить
материнскую GVHD. Эти дети также часто оказываются тяжело больными с лихорадкой,
протеин-теряющей энтеропатией и генерализованным отеком из-за воспаления
кишечника и кожи. Аблативная хемотерапия и иммуносупрессия необходимы для
предотвращения отторжения трансплантанта акти-вированными аутологичными Т
лимфоцитами. Предпочтение отдается ткане-совместимой ВМТ, так у пациентов с OS
повышен риск неудачи гаплоидентичной трасплантации.
Тяжелый комбинированный Navajo синдром
Navajo SCID - это AR мутация случающаяся приблизительно у 1 из 2000 живых
новорожденных у Ath-abascan Native Americans. В основе лежащий генетический
дефект остается неизвестным но маппиру-ется на хромосоме 10р при проведении
анализа потомков. Клинические проявления Navajo SCID сходны с таковыми при
других формах SCID за исключением необычного явления наблюдаемого у большинства
пациентов в течение первых 4 месяцев жизни - не связанного с вирусом герпеса
ораль-ных и генитальных язв. Пораженные дети дают лимфопению (300-1800 клеток на
мм3), при количест-ве Т и В клеток менее, чем 200 клеток на мм3. In vitro
функция Т клеток и уровни сывороточного имму-ноглобулина существенно снижены, в
то время, как NK клетки имеются в избытке и их активность нормальна, поэтому
Navajo SCID класссифицируется как T- B- NK+ SCID, но не связанный с дефектив-ной
RAG-1 или RAG-2 функцией. Наличие NK активности осложняет проведение ВМТ
увеличивая риск отторжения трансплантанта. Интенсивное пре-ВМТ аблативное
кондиционирование необходимо для осуществления трансплантации у пораженных
детей.
Дефицит аденозин деаминазы
На дефицит ADA приходится приблизительно 15% всех случаев SCID. Впервые он был
описан в 1972 году. В отличие от других форм SCID, при которых мутации
специфически поражают Т- клеточные и часто В- клеточные функции, ADA дефицит
проявляется метаболическим отравлением всех клеток, с наиболее выраженными
воздействиями на лимфоциты и лимфоидные прогениторы. ADA дефицит - это наиболее
частая форма T- B- NK- SCID.
ADA - это широко распространенный энзим пути расщепления пуринов, который
катализирует деами-нацию аденозина и деоксиаденозина в инозин и в деоксиинозин.
Отсутствие ADA проявляется накоп-лением этих субстратов интрацеллюлярной и в
экстрацеллярной жидкостях. Значительно повышен-ный уровень деоксиаденозин
трифосфата в лимфоцитах связан с интрацеллюлярным захватом и фосфориляцией
деоксиаденозина, что может объяснить почему лимфоциты так чувствительны к
ток-сичным побочным эффектам этих метаболитов. Аденозин, деоксиаденозин и
деоксиаденозин три-фосфат ингибируют различные клеточные процессы, включая
активность рибонуклеоитидной редук-тазы, что приводит к смерти клетки и
повреждению тканей. Активность эритроцитарной ADA, как пра-вило, измеряется при
постановке диагноза ADA дефицита, но обычно оказывается ниже, чем в лим-фоцитах.
Клинический и лабораторный спектр дефицита ADA довольно широк и зависит от
тяжести лежащих в основе генных мутаций. Скрининг большой группы здоровых
взрослых показал, что 7% или более нормальной активности эритроцитарной ADA
ассоциирует с интактным иммунитетом; поэтому SCID и менее тяжелые иммунные
дефекты при дефиците ADA связаны с мутациями в гене ADA, которые устраняют или
почти полностью выключают функцию энзима. Приблизительно у 80% пациентов име-ет
место его раннее начало, классический дефицит ADA и развитие в первые 3 месяца
жизни. Отли-чительной клинической характеристикой у приблизительно 50% этих
пациентов являются скелетные аномалии, первичные образование чашеобразных
углублений (cupping) и постепенное сведение на нет или распространение наружу
(flaring) костохондральных соединений видимых на рентгенограмме грудной клетке.
Эти пациенты сохраняют 0,01% или менее активности ADA, у них имеется
алимфоци-тоз (<100 клеток на мм3) и тяжелая пангипогаммаглобулинемия. In vitro
Т-клеточная и В-клеточная функции отсутствуют. Гепатит, почечные и
нейрологические отклонения и, возможно сенсонейральная потеря слуха, могут иметь
место с большой частотой при раннем начале ADA-дефицитарном SCID.
Приблизительно от 15% до 20% случаев дефицита ADA не диагносцируются вплоть до
возраста 1-2 года; эти пациенты классифицируются, как имеющие отсроченное
позднее начало SCID вызванным менее разрушительными мутациями в гене ADA.
Пораженные дети сохраняют 0,1% до 2% активности ADA, количество периферических
лимфоцитов крови оказывается менее 500 клеток на мм3, но менее тяжелую
гипоальбуминемию на первом году жизни; тем не менее, снижение числа Т и В клеток
и их функций происходит довольно быстро и вскоре после этого развивается
инфекция. Позднее начало дефицита ADA имеет место у 5% и менее пациентов и
характеризуется диагнозом комбиниро-ванного иммунодефицита между 3 и 15 годами
жизни, которому обычно предшествует история перситирующей герпетической инфекции
и рекурентных инфекций верхних дыхательных путей, часто Streptococcus pneumoniae.
Аутоиммунные заболевания, особенно гемолитическая анемия и
тромбоцитопенияассоциируют с поздним началом ADA дефицита. Лабораторные данные
отличительны и включают 2% до 5% актив-ности ADA, количество циркулирующих
лимфоцитов менее, чем 800 клеток/мм3, количество CD3+ T-клеток менее, чем 500
клеток на мм3 и эозинофилию. Может развиться гипогаммаглобулинемия с
от-сутсвтием IgG2 и повышенным уровнем в сыворотке IgE. In vitro Т-клеточная
функция и специфиче-ские реакции антител, в частности, на полисахаридные
антигены, значительно снижены. Были описа-ны изолированные семьи с началом во
взрослом возрасте и частичным ADA дефицитом.
Измерения активности ADA эритроцитов не надежно у пациентов получавших
трансфузии; вместо этого должна измеряться функция энзима в лимфоцитах или
фибробластах для подтверждения диаг-ноза ADA дефицита. Пренатальный диагноз ADA
дефицита осуществляется путем скрининга на ак-тивность энзима в клетках
полученных от плода, но должен сопровождаться для подтверждения сек-венсией ДНК.
У иммунодефицитарных пациентов было идентифицировано более 60 различных мута-ций.
Большинство из них кластировано в секвенциях ДНК кодирующих амино кислоты
участвующие в связывании субстрата или обладающих каталитическими функциями.
Более, чем 50% мутаций у па-циентов с дефицитом ADA полностью выключают
активность энзима и проявляются ранним началом SCID. В отличие от других форм AR
SCID, при которых просматривается тенденция пациентов к го-мозиготности в
отношении одной и той же мутации, большинство ADA дефицитных пациентов являются
смешанно гетерозиготными в отношении двух различных мутантных ADA аллелей.
Оптимальной терапией ADA-дефицитного SCID является ткане-совместимая BMT.
Приживление гап-лоидентичной BMT, даже с проведением претрансплантарной аблации,
кажется сниженным при ADA дефиците по сравнению с другими диагнозами SCID.
Уровень смертности также может оказаться уве-личенным. По этим причинам
гаплоидентичная BMT обычно не проводится для лечения ADA дефици-та; вместо этого
пораженные пациенты при отсутствии потенциального ткане-совместимого донора
часто лечатся терапией замещения ADA. Замещение энзима не требует захвата ADA в
лимфоциты, чтобы оказать благоприятный эффект на Т и В клеточные функции.
Токсические метаболиты присут-ствуют в экстрацеллюлярной жидкости и пребывают в
равновесии с интрацеллюлярными продуктами; поэтому снижение уровня метаболитов в
плазме путем их деградации парентерально вводимой ADA приводит к снижению
концетрации внутриклеточных метаболитов. Полиетилен-глюкол связаннный
(PEG)-говяжья ADA применяется с 1986 года и дает частичную иммунную
реконституцию и длитель-ное улучшение состояния и выживаемость пораженных
пациентов. Пациенты с ранним началом SCID обычно получают от 30 до 60 U/kg/в
неделю PEG-ADA; доза может снижаться у детей с возрастом. Недостатками PEG-ADA
терапии является высокая стоимость и необходимость частых введений и тщательного
мониторинга уровня метаболитов.
Реконституция иммунитета в детей получающих PEG-ADA не полная, с улучшением
числа В клеток и функции, чем таковых Т клеток. Пациенты остаются лимфопеничными
(<1000 клеток на мм3) с коли-чеством CD3+ T клеток менее, чем 500 клеток на мм3
и от 20% до 75% нормальной Т-клеточной функ-цией ; тем не менее, нормальные
уровни сывороточных Ig и специфические реакции антител разви-ваются у более, чем
50% пациентов, позволяя прекратить введение IVIG. Может ли частичная иммун-ная
реконституция PEG-ADA поддерживаться в течение многих лет, неизвестно. У многих
пациентов развиваются антитела к PEG-ADA, но они обычно незначительны. Развитие
патогенных ADA антител, аутоантител и злокачественности может вызывать
озабоченность при вхождении детей длительное время получавших PEG-ADA во
взрослую жизнь.
ADA дефицит был первым нарушением лечащимся генной терапией гематопоетических
клеток. Неко-торые ADA-дефицитарные пациенты, включая трех новорожденных,
получали ADA ген-корректированные аутологичные зрелые Т лимфоциты или
костномозговые или пупочного канатика стволовые клетки. Хотя и казалось, что ADA
корректированные лимфоциты имеют селективные преимущества роста над
ADA-дефицитарными клетками, ни один из пациентов не был излечен от SCID или
прекратил полностью получение PEG-ADA терапии. Запланированы новые исследования,
векторный дизайн и неадекватная трансдуктивная эффективность человеческих
гематопоетических стволовых клеток остаются существенными препятствиями в
достижении успеха генной терапии дефицита ADA.
Дефицит
ZAP-70
Дефицит ZAP-70
- это редкий AR SCID, который был впервые описан в
1994 году среди отдельных семей близкородственных родителей. Лимфоцитоз (4000-20
000 клеток на мм3), избыток (55-75%) CD3+
CD4+ и менее, чем 5% CD8+
характерны для этой новой формы T+
B+ SCID. У
большинства пораженных пациентов выявляется пониженный уровень
IgG сыворотки, нарушенные В-клеточные реакции и
отсутствие Т-клеточной функции, включая неспособность отторгать аллогенный
кожный трансплантат ребенком.
Отсутствие
CD8+ T клеток связано с мутациями в
протеине тирозин киназе, ZAP-70. Функция
ZAP-70 является критической в проведении сигнала от
TCR и его отсутствие проявляется ненормальной
дифференцировкой тимоцитов и дефективной Т-клеточной активацией, необходимой для
Т-клеточной пролиферации и функции. К настоящему времени описано менее 15
ZAP-70 дефицитных пациентов, у большинства из них
имеются мутации в небольшой части ZAP-70 гена,
которые поражают стабильность протеина и каталитическую функцию. Секвенсирование
ДНК необходимо для подтверждения наследственности двух мутантных
ZAP-70 аллелей у пациентов с
SCID, характеризующихся бедностью циркулирующих CD8+
T клеток.
Дефициты
CD3
TCR
собираются и экспрессируются на поверхности в ассоциации с CD3,
который является комплексом из шести субединиц (eg, ed и xx). Две формы
CD3 дефицита были описаны в отдельных семьях, в
которых они были вызваны мутациями в CD3 протеине, что
проявлялось дефективной экспрессией TCR. Хотя не так
тяжелы как дефекты в рекомбинациях, мутации в CD3g
и CD3e проявляются от
слабого до умеренного иммунодефицитами. Пораженные пациенты имеют пониженное
количество Т-клеток и их функции; В-клетки поражаются в различной степени.
Чистые лимфоцитарные
синдромы
Чистые лимфоцитарные синдромы (BLS)
напоминают селективные Т-клеточные иммунодефициты, но у некоторых пациентов они
не отличимы от таковых SCID. Два типа
BLS отражают дефицитарную экспрессию основного
комплекса ткане-совместимости (МНС) класс (HLA A,
B C) или класс II (HLA
DR, DQ, или DP)
молекул на гематопоетических клетках. Диагноз типа 1BLS
или MHC класс I дефицита
предполагается, когда HLA A, B
и C молекулы на лимфоцитах не могут быть определены
серологическими методами. Это нарушение было идентифицировано среди небольшого
числа семей с близкородственной связью и их клиническое проявление варьирует. В
отличие от типа 2 BLS большинство пациентов с типом 1
BLS в детстве асимптоматичны; хотя персистирующие
респираторные инфекции и хронические заболевания легких развиваются у этих детей
в течение первых десяти лет жизни. Диагноз запаздывает, так как у пациентов
сохраняется нормальное количество периферических T и В
клеток и относительно сохраненные иммунные функции. Лимфоцитарный фенотип может
выявить снижение CD8+T
клеток.
Тип 1 BLS
связан с мутациями на одном из нескольких определенных генов. У некоторых
пациентов имеются дефекты в транскрипции MHC класс 1
генов, в то время как у других отмечаются мутации в генах кодирующих транспортер
ассоциированный с антигенным процессингом (ТАР)-1 или ТАР-2. Эти протеины
участвуют в транспорте процессированных антигенов с цитоплазмы в
эндоплазматический ретикулум. При отсутствии ТАР-1 или ТАР-2 МНС класс
I молекулы в эндоплазматическом ретикулуме оказываются
неспособными нагружаться антигенами, что проявляется в их деградации и снижении
-клеточно-поверхностной экспрессии. Лечение типа 1 BLS
является поддерживающим и ВМТ обычно не показана.
Тип 2 BLS
или МНС класс II дефицита довольно редкая форма
AR T+ B+
SCID, который в первую очередь поражает детей
рожденных в близкородственных семьях североафриканского или средиземноморского
происхождения. У пациентов с MHC класс
II дефицитом часто развивается заболевание печени
ассоциированное с хронической Cryptosporoium
инфекцией. У пациентов отмечается нормальное количество циркулирующих лимфоцитов
с уменьшением количества CD4+
T клеток, гипогаммаглобулинемия и существенно
дефективная in vitro Т-клеточная и В-клеточная
пролиферация на специфические антигены.
Отличительной характеристикой
типа 2 BLS является сниженная способность лимфоцитов
стимулировать аллогенные лимфоциты в культурах in vitro.
Это наблюдение подкрепляется обнаружением того факта, что МНС класс
II молекулы экспрессируются с менее, чем 5% от
нормальной интенсивности на гематопоетических клетках пораженных пациентов; тем
не менее, анализ секвенсии ДНК не выявил мутаций в MHC
класс II геназ; скорее у пациентов имеются
наследственные мутации в одном из нескольких генов имеющих большое значение в их
транскрипции, особенно CIITA, RFX-5,
RFX-B или
RFX-AP. Отдаленный прогноз для пациентов с
типом 2 BLS катастрофичен. Большинство пациентов
погибает от прогрессирующей органной недостаточности. Как правило,
ткане-совместимая или гаплоидентичная ВМТ не дают иммунной реконституции и
продление выживаемости при переходе во взрослый возраст.
Дефицит пурин нуклеозид
фосфорилазы
Дефицит пурин нуклеозид
фосфорилазы (PNP) - редкий AR
комбинированный иммунодефицит ассоциирующий с иммунными дефектами и
нейрологическими симптомами, включая значительное отставание в развитии,
проблемы с поведением и моторные отклонения. SCID с
нейрологическими дефицитами должен рассматриваться как PNP
дефицит до тех пор, пока не будет доказано иное. Клинические проявления
PNP дефицита в основном такие же как при
SCID; однако, PNP часто
классифицируется как комбинированный иммунодефицит, так как В-клеточные дефекты
относительно слабо выражены в раннем детстве. Обычно у пациентов отмечается
лимфопения (<1000 клеток на мм3), от 1 до 5% периферических Т клеток
и ослабленная in vitro Т-клеточная функция. Снижение
числа В-клеток и их функции происходит со временем, проявляясь в низких уровнях
сывороточных IgG и IgA.
Несмотря на существенное снижение В-клеточной функции, у более, чем 30%
пациентов развиваются аутоиммунные заболевания, такие как гемолитическая анемия,
тромбоцитарная пурпура и васкулит. Некоторые пациенты погибают от лимфомы и
других опухолей.
PNP
сопровождает ADA и предшествует гипоксантин
фосфорибосилтрансферазе на пути расщепления пуринов. Она катализирует
фосфорилирование инозин-деоксиинозина и гуанозин-деоксигуанозина до гипоксантина
и гуанина, соответственно. Гуанозин и деоксигуанозин кажется являются токсичными
для Т лимфоцитов, а пониженный уровень внутриклеточного гуанозин трифосфата (GTP)
может оказаться в первую очередь повреждающим ЦНС. Отсутствие функции
PNP типично проявляется уровнем мочевой кислоты
сыворотки менее, чем 1mg/dL,
что может применяться для скрининга этого нарушения. Измерения эритроцитарной
активности PNP служит для подтверждения диагноза.
Секвенсирование ДНК выявило наследственность отдельных мутаций в большинстве
семей. Многие пациенты с дефицитом PNP были рождены от
родителей-родственников и у них имеются мутации полностью исключающие экспрессию
протеина и энзиматической активности. Прогноз в отношении PNP
дефицита чрезвычайно неблагоприятен. Только у небольшого количества пациентов
успешно завершилась трансплантация гематопоетических стволовых клеток при
BMT. GVHD является
существенным осложнением и улучшения нейрологических симптомов после ВМТ не
происходит. Энзим-заместительная и генная терапия при дефиците
PNP в настоящее время не проводятся.
Атаксия телеангиектазия и
варианты
Атаксия телеангиектазия (АТ) -
это комплексное AR нарушение, характеризующееся
церебральной атаксией, окулокутанной телеангиэктазией, клеточной
радиочувствительность, предрасположенностью к злокачественным образованиям и
комбинированным иммунодефицитом. Распространенность в мире АТ считается 3 на 106
живых родов. АТ мутированный генный (АТМ) продукт был идентифицирован в 1995
году и является сигнальной протеин киназой принимающей участие в контроле
цикла-клетки, рекомбинации ДНК, апоптозе и других клеточных реакциях на
повреждение ДНК.
Основным симптомом при АТ
является нейрологическое нарушение, обычно проявляющееся в виде атаксической
походки на втором году жизни, но наблюдаемой у более, чем 84% пациентов в
возрасте 4 лет. Атаксия прогрессивно поражает туловище, конечности и палатальные
мышцы, что проявляется в дизартрической речи, слюнотечением, окулярной
апраксией, хореоатетозом и неспособностью к свободному передвижению к 10 году
жизни. Телеангиектазия склер и кожи впоследствии развивается в возрасте между 4
и 8 годами. Клеточный и гуморальный иммунитет при АТ варьирует, но час
|
