|
Андрей Владимирович Сусеков
Канд. мед. наук, Институт клинической кардиологии им А.Л. Мясникова РКНПК МЗ
РФ
Введение
Возрастающая популярность ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы при
лечении атеросклероза связана, в первую очередь, с доказанной эффективностью по
снижению смертности от ИБС [1–6] и безопасностью при длительном (более 10–15
лет) применении у разных категорий больных [8–11].
Флувастатин (Лескол™, Novartis Pharma) – первый синтетический
статин, который широко применяется для лечения дислипидемий и ишемической
болезни сердца с 1994 г. [12]. В ранее опубликованных литературных обзорах
подробно рассказывалось об использовании Лескола в широкой клинической практике
[13] у больных с коронарным атеросклерозом [14] и о новой форме флувастатина
медленного высвобождения Лескол XL 80 мг [15]. В данной статье будут рассмотрены
плейотропные (нелипидные) эффекты этого препарата. К плейотропным (независимым
от гиполипидемического эффекта) свойствам статинов и Лескола, в частности,
относят:
1) улучшение функции эндотелия;
2) антиоксидантные свойства;
3) угнетение пролиферации гладкомышечных клеток;
4) противовоспалительные свойства;
5) иммуномодулирующие свойства;
6) положительные эффекты на систему гемореологии и многие другие
[13, 16, 17].
Некоторые экспериментальные данные относительно плейотропных
эффектов Лескола
К настоящему времени накоплено большое количество
экспериментальных данных, свидетельствующих о нелипидных эффектах флувастатина.
Антиатерогенные эффекты.
В исследовании на моноцитах человека было показано, что при
добавлении к культуре клеток флувастатина экспрессия адгезивных молекул
снижается. Предполагается, что Лескол редуцирует способность к взаимодействию
между моноцитами и эндотелиальными клетками. У кроликов (in vivo) применение
флувастатина способствовало снижению содержания коллагена и количества
гладкомышечных клеток в атероматозных бляшках. Имеются данные, что флувастатин
уменьшает сосудистую активность ангиотензинпревращающего фермента. При этом
отмечается торможение процесса формирования атером у кроликов [18–20].
Антиоксидантные эффекты.
По свидетельству Hussein O. et al.,при назначении флувастатина
40 мг в сутки в течение 12 нед способность липопротеидов низкой плотности (ЛНП)
к окислению снижается до 70–77% [21]. Этот эффект, как полагают, связан со
способностью флувастатина связываться с фосфолипидами в составе ЛНП. По
свидетельству других авторов [22], лечение больных с гиперхолестеринемией
Лесколом в этой же дозе (40 мг/сут) в течение 24 нед снижает способность ЛНП к
окислению на 37%.
Сосудистые эффекты. В ряде клинических и экспериментальных
исследований изучались сосудистые эффекты Лескола. В частности, сообщалось об
улучшении перфузии миокарда на 30% у пациентов с ИБС, получавших флувастатин 40
мг/сут в течение 6 нед [24]. Лечение флувастатином (60–80 мг/сут) приводило к
повышению коронарного кровотока на 20% у 9 из 15 пациентов с поражением
нескольких коронарных артерий [25].
Эффект флувастатина в отношении эндотелиальной дисфункции
изучался в небольшом пилотном российском исследовании [26]. 11 больных с
периферическим атеросклерозом и исходными уровнями общего холестерина (ХС) 6,7
ммоль/л получали флувастатин (40 мг/сут) на протяжении 2 мес. К концу этого
периода эндотелийзависимая дилатация достоверно увеличилась на 33%, что
подтверждалось УЗИ_тестом с реактивной гиперемией на плечевой артерии. Снижение
уровня ХС ЛНП при этом составило 32%.
В работе немецких исследователей показано улучшение структурных
свойств периферических артерий у пациентов с гиперхолестеринемией после 24 нед
лечения флувастатином (40–80 мг/сут); при этом также отмечен прирост реактивной
гиперемии при нагрузке, но не в покое [27]. На фоне терапии больных ИБС
флувастатином (40–80 мг) в течение года в одном исследовании английских авторов
продемонстрировано достоверное улучшение показателей жесткости стенки аорты по
мере коррекции липидного профиля [28].
Влияние флувастатина на гемореологию. В нескольких
зарубежных публикациях сообщается, что Лескол в дозе до 40 мг/сут способен
снижать агрегацию тромбоцитов на 10–15% у больных с гиперхолестеринемией уже
через 1 мес с момента назначения. Этот эффект сохраняется в течение 24 нед [29,
30]. В других работах у больных с сахарным диабетом
2_го типа и гиперхолестеринемией выявлено снижение фактора VII,
антигена фактора Виллебранда (von Willebrand) и уровня тканевого активатора
плазминогена при лечении Лесколом (20–40 мг/сут) [31–34]. Усиление эффекта по
улучшению показателей гемореологии наблюдали при использовании комбинации Лескол
с безафибратом в исследовании FACT (The Fluvastatin Alone and Combination
Treatment) [35]. По результатам этой работы было отмечено достоверное снижение
уровня фибриногена в группах монотерапии Лесколом 20, 40 мг (–4, –9%) и в группе
комбинации флувастатина 20, 40 мг с безафибратом (–14 и –16% соответственно).
Иммуномодулирующие свойства Лескола. Ограниченные
клинические исследования с использованием флувастатина свидетельствуют о его
иммуномодулирующих свойствах.
В частности, у пациентов после пересадки почки, получавших
Лескол 40 мг/сут в течение 2 мес, отмечено снижение числа цитотоксичных
Т-лимфоцитов [36]. Применение флувастатина в течение 52 нед в дозе 80 мг в сутки
было связано с пролиферацией более зрелых периферических моноцитов вне
зависимости от его гиполипидемического действия [37].
Клинические данные, подтверждающие нелипидные эффекты Лескола.
Впервые ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы (статины) были применены в 1976 г. в
Японии у больных с наследственной гиперхолестеринемией в качестве препаратов,
блокирующих биосинтез холестерина в печени [38]. К середине 1980-х годов
использование препаратов этого класса вышло за пределы специализированных
липидных клиник. Их стали активно применять у больных с коронарным
атеросклерозом и различным исходным уровнем липидов.
К концу 1980_х годов в исследованиях с применением повторной
количественной ангиографии [40] было установлено, что помимо положительного
влияния на коронарный атеросклероз длительное (не менее 2 лет) лечение статинами
способствует достоверному снижению сердечно_сосудистой смертности примерно на
30%. Ретроспективный анализ этих исследований выявил достоверную взаимосвязь
между снижением ХС ЛНП и уменьшением неблагоприятных сердечно-сосудистых событий
[40, 41].
Однако результаты некоторых исследований, наоборот,
свидетельствовали об отсутствии связи между исходным уровнем ХС, степенью его
снижения и клиническими исходами (данные LCAS с флувастатином [20], WOSCOPS и
CARE с правастатином [2, 3] и недавно опубликованные результаты исследования HPS
с симвастатином [6]). Результаты первого контролируемого исследования по Лесколу
LCAS (Lipoproteins and Coronary Atherosclerosis) были опубликованы в 1997 г.
[42]. Положительный эффект Лескола в отношении коронарного атеросклероза был
связан, в том числе, и с его плейотропными свойствами. В этой работе была
использована повторная количественная ангиография с интервалом 2,5 года у 429
больных ИБС с небольшим или умеренным повышением холестерина ЛНП (3–5 ммоль/л).
Большинство этих пациентов принимали начальную дозировку Лескола 40 мг в сутки.
В группе принимавших флувастатин было отмечено достоверное замедление
прогрессирования коронарного атеросклероза и уменьшение образования новых атером
на 40%.
Учитывая, что гиполипидемический эффект был не очень большим
(снижение ХС ЛНП на 26%), можно предполагать, что положительные изменения в
коронарном русле произошли в основном благодаря плейотропным эффектам
флувастатина. Это, в частности, улучшение функции эндотелия, стабилизация
атеромы в коронарных артериях, улучшение антиоксидантного потенциала и т.д. В
этом же исследовании у больных на фоне терапии Лесколом было отмечено улучшение
перфузии миокарда, подтвержденное данными позитронно-лучевой томографии, что
также относится к нелипидным эффектам этого препарата.
Во втором контролируемом рандомизированном исследовании с
применением Лескола в дозе 80 мг в сутки оценивалась возможность снижения
частоты рестенозов после транслюминальной ангиопластики (ТЛАП) (исследование
FLARE – FluvastatinAngioplasty_Restenosis) [43].
Несмотря на то что достоверного уменьшения частоты рестенозов в
течение 40 нед лечения флувастатином достичь не удалось, в этой работе впервые
была показана возможность флувастатина снижать частоту фатальных осложнений
коронарного атеросклероза уже спустя 60 дней после начала лечения. Этот эффект
также следует отнести к плейотропным (стабилизация атеросклеротической бляшки за
относительно короткий срок).
В этом году были опубликованы результаты двойного слепого
рандомизированного плацебоконтролируемого исследования LIPS (Lescol Intervention
Prevention Study) с участием 1677 пациентов, которым была проведена успешная
ангиопластика [44].
Эти больные были рандомизированы на прием флувастатина 80 мг в
сутки или плацебо на срок от 3 до 4 лет. За указанный период в группе
флувастатина первые осложнения ИБС (Major Acute Coronary Events, МАСЕ) имели
место достоверно позже, чем в группе плацебо. При этом риск снизился на 22%. В
ходе статистического анализа обнаружилась тенденция к уменьшению
сердечно_сосудистой смертности у принимавших флувастатин, в том числе и в
отношении комбинированной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин +
инфаркт). Подгрупповой анализ в отношении количества пораженных сосудов выявил
преимущества Лескола в подгруппе больных с сахарным диабетом (достоверное
снижение риска на 47%).
Что касается больных с более чем двумя пораженными сосудами, то
для них польза от лечения Лесколом была более значительной – отмечалось
достоверное снижение риска на 37%.
Причем в этой работе, как и в LCAS, среднее снижение уровня ХС
ЛНП было не очень большим – 27%. Вполне логично предположить, что и здесь
проявились плейотропные эффекты флувастатина – стабилизация атеросклеротической
бляшки.
На примере двух исследований (FLARE и LIPS) можно заключить, что
не все плейотропные эффекты препарата реализуются в клинической практике. В
частности, в исследованиях FLARE и LIPS четко прослеживаются сосудистые и
антиатерогенные эффекты флувастатина (сокращение числа неблагоприятных
сердечно-сосудистых событий), хотя достоверного снижения рестенозирования после
ТЛАП достигнуть не удалось.
Большой интерес специалистов вызывает появление новой формы –
флувастатин медленного высвобождения в дозе 80 мг Лескол XL [45]. Лескол XL
представляет собой лекарственную форму, где 80 мг препарата помещены в
гидрофильную целлюлозную матрицу, которая набухает при соприкосновении с
жидкостью в тонком кишечнике. При попадании в кишечник флувастатин начинает
медленно диффундировать через матрицу. Это позволяет избежать пикового повышения
концентрации активного вещества в плазме крови и поддерживать необходимую
терапевтическую концентрацию препарата в течение более 8 ч. До 94% флувастатина
остается в печени и не поступает в системный кровоток.
Первый клинический опыт свидетельствует об эффективности и
хорошей переносимости новой формы Лескола. В частности, в контролируемых
исследованиях удалось добиться снижения общего ХС, ХС ЛНП и триглицеридов на 24,
38 и 31% соответственно. Преимущество новой формы перед другими статинами
проявляется в повышении “хорошего” ХС ЛВП до 21% [45]. Количество подъемов
активности АЛТ более 3 верхних пределов нормы и КФК более 5 верхних пределов
нормы не превысило 1% при анализе этих лабораторных показателей у 1724 человек,
принимавших новую форму препарата. Не отмечалось ни одного случая рабдомиолиза
за все время применения нового Лескола XL.
Плейотропные эффекты Лескола – новые данные
В течение 2002 г. появилось несколько интересных публикаций о
плейотропных эффектах Лескола. В работе итальянских авторов сообщается о
положительном влиянии Лескола на экспрессию тканевого фактора и аккумуляцию
макрофагов в каротидных бляшках у кроликов. Этот эффект проявляется независимо
от гиполипидемического действия препарата [46]. Большое практическое значение
имеет работа Cingozbay B.Y. et al., которая свидетельствует о благоприятном
влиянии на инсулинорезистентность на фоне лечения флувастатином пациентов с
гиперлипидемией без ожирения, с нормальным артериальным давлением и с нормальным
уровнем глюкозы в плазме крови по сравнению со здоровыми людьми без ГЛП [47]. В
работе японских авторов [48], проведенной на мышах in vivo, продемонстрирована
возможность улучшения функции левого желудочка после экспериментального инфаркта
миокарда вследствие лечения флувастатином 4 нед в дозе 10 мг/кг/сут. В статье
Doser N. et al. указывается на хорошую переносимость и эффективность Лескола при
лечении больных СПИДом, получающих в качестве основной терапии ингибиторы
протеиназ [49]. Есть положительный опыт применения статинов и флувастатина, в
частности, в экспериментальной модели рака поджелудочной железы человека [50].
Сообщается, что флувастатин способен ингибировать инвазию
раковых клеток и метастазирование опухоли в другие органы у мышей, когда
назначался лабораторным животным в дозах, эквивалентных терапевтическим для
человека.
Таким образом, флувастатин обладает рядом плейотропных эффектов,
что вносит свой позитивный вклад в лечение больных атеросклерозом даже при
умеренном снижении уровня холестерина ЛНП. Некоторые свойства этого препарата
нашли отражение в положительных результатах клинических исследований [13–15],
некоторые же (ремоделирование поврежденного миокарда, ограничение роста раковой
опухоли и т.д.) находятся в стадии изучения.
|
