|
Увеличение продолжительности жизни населения развитых стран
определило повышенное внимание общества к заболеваниям, развитие которых
особенно прогрессирует у пожилых жителей больших мегаполисов. К заболеваниям
медико-социальной значимости прежде всего относится атеросклероз, последствия
которого приводят к высокой смертности от ишемической болезни сердца и инсульта
(по данным ВОЗ, 21% смертности в мире), к потере работоспособности и к
инвалидности.
По данным Европейского кардиологического общества, наивысшая
смертность от ИБС среди всех европейских стран наблюдается в России. Об
использовании статинов в борьбе с атеросклерозом и перспективах этой группы
лекарств рассказывает специалист ФГУП “Государственный научный центр по
антибиотикам” Маргарита Васильевна БИБИКОВА.
Роль холестерина
Атеросклероз является сложным заболеванием, связанным с рядом различных
нарушений в организме. Особое значение в его развитии играет метаболизм липидов,
и в первую очередь холестерина. Холестерин входит в состав клеточных мембран и
миелиновых оболочек, он необходим для поддержания формы клеток, вместе с
фосфолипидами обеспечивает избирательную проницаемость клеточной мембраны и
регулирует активность мембранно-связанных ферментов. Холестерин, как эндогенный,
образованный в результате биосинтеза в печени, так и экзогенный, поступающий с
пищей из тонкого кишечника, транспортируется в кровяное русло и ткани в виде
липопротеидов. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) транспортируют холестерин к
различным органам, в том числе и к стенкам артерий, где они захватываются
специфическими рецепторами. При патологии рецепторного взаимодействия
развивается гиперхолестеринемия, ведущая к развитию атеросклероза. Избыточный
холестерин в клетке превращается под действием ферментов в эфиры, являющиеся его
запасной формой. Обратный транспорт избыточного холестерина, в т.ч. и из стенок
артерий, происходит в основном в комплексе с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП).
В кровяном русле ЛПНП могут окисляться, приобретая атерогенные свойства.
Окисленные ЛПНП активно захватываются макрофагами, в результате чего последние
трансформируются в обогащенные эфирами холестерина пенистые клетки — очаги
мягких бляшек. Склеротические поражения сосудов приводят к драматическим
изменениям, создающим непосредственные предпосылки для инфаркта и инсульта. У
пациентов, страдающих наследственной гиперлипидемией, атеросклероз развивается
очень рано — к 18-20 годам.
Рождение статинов
Резкому снижению развития атеросклероза способствуют специальные программы
профилактики и лечения атеросклероза, разработанные во многих странах мира,
составной частью которых является использование гиполипидемических лекарственных
средств. Некоторые препараты для лечения и профилактики атеросклероза известны и
используются давно. Это соединения различной химической природы и механизма
действия: мисклерон, полиспонин, линетол, арахиден, метионин, эстрон и др.
Первыми препаратами, полученными микробиологическим синтезом и обладающими
высокой избирательностью действия являются продуцируемые мицелиальными грибами
ингибиторы фермента ГМГ-КоА-редуктазы — компактин и мевинолин, а также их
полусинтетические аналоги. Вся группа препаратов получила название статинов.
Важным моментом для использования статинов является их способность ингибировать
синтез холестерина на ранних этапах — на стадии синтеза мевалоновой кислоты, что
не сопровождается накоплением токсических продуктов. Статины ингибируют
активность фермента не полностью. В организме продолжается синтез мевалоната, не
нарушается синтез стероидных гормонов. В клиническую практику первым вошел
ловастатин (монаколин, мевинолин). Путем химической модификации ловастатина
получен его аналог — симвастатин. Компактин используется только для получения
его производных — правастатина, церивастатина, флувастатина, аторвастатина,
которые в 2-6 раз превосходят активность исходного препарата. В этом отношении
особенно выделяется церивастатин, дневная действующая доза которого для людей
составляет всего 0,1-0,3 мг. Проходит клинические испытания новый статин —
розувастатин, при использовании которого достигается более высокий уровень
снижения ЛПНП в крови.
Широкие клинические испытания статинов проводились с 1994-го по 1996 г. по
программам Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), West of Scotland
Coronary Prevention Study, Cholesterol and Recurrent Events trail. По
усредненным данным, применение статинов на фоне безжировой диеты позволяет
снизить высокий уровень холестерина в крови пациента на 20-30% в течение месяца,
уровень три-глицеридов — на 10-15%, а регулярная терапия статинами снижает
кардиоваскулярные инфаркты. У пациентов, получавших в течение 3 месяцев статины,
снижается уровень липидов, тромбообразование, воспалительный процесс, отмечается
стабилизация бляшек, нормализуются функции эндотелия, что в целом и определяет
снижение смертности от кардиоваскулитов. В клинике липидологии и атеросклероза
Института экспериментальной медицины РАМН (С.-Петербург) установили, что
длительное применение статинов приводит к уменьшению гидроперекисей липидов в
плазме крови на 40%, к улучшению состояния больных, к регрессии процесса
атерогенеза. Применение статинов способствует увеличению количества рецепторов
ЛПНП, увеличению ЛПВП и их мажорного аполипопротеина ароА-1, что в целом
приводит к нормализации метаболизма холестерина. При сравнении статинов
отмечается, что по мягкости, побочным действиям, соотношению доза—эффективность
наблюдаются сходные результаты. Значительное влияние статинов на процесс
атеросклероза предполагает широкое и длительное их применение, что требует
пристального внимания к их побочным эффектам. Довольно активно дискутируются
случаи побочного действия статинов в отношении печени, а также некоторых
ферментов метаболизма углеводов. Многие из этих изменений связаны только с
высокими дозами препаратов.
Популярность растет
Изучение фармакологических особенностей статинов расширяется. Так, если в 2000
г. в мировой литературе этим исследованиям было посвящено около 200 работ, то в
2001 г. — около 1 тыс. Одним из итогов таких исследований являются “Рекомендации
Международного общества специалистов по изучению атеросклероза” — использовать
статины для лечения атеросклероза, предотвращения инфаркта миокарда, инсульта.
Эффективность статинов, а также широкая реклама способствовали их использованию
в клинической практике и вытеснению с рынка ниацина, фибратов. Согласно обзору
фармрынка, опубликованному IMS Health, в 2000 г. на второе место по объему
продаж в мире поднялись препараты, снижающие уровни холестерина и триглицеридов.
Объем их продаж составил 15,9 млрд долл., или на 21% больше, чем в 1999 г.
Положительная динамика использования статинов в мире продолжается. Особенно
широко эти препараты используются в США. Ограничения их применения в Европе
связаны с высокой стоимостью и невключением в список лекарств, оплачиваемых
страховым свидетельством. Футурологи прогнозируют значительный рост потребления
статинов в Европе (в т.ч. и в России) при снижении их стоимости на 30%. По
результатам сравнительного изучения цена—эффективность, проведенного в клиниках
Испании, сделан вывод, что наиболее предпочтительным оказался флувастатин. По
способности снижать уровень ЛПНП и триглицеридов наиболее эффективными, по
данным американских исследователей, были аторвастатин и симвастатин.
От всех болезней — статины?
В настоящее время проводится изучение влияния статинов на многие серьезные
болезни. Если при этом будут подтверждены новые области применения статинов, то
захват последними лидерства на фармрынках станет практически неизбежным. Вот
несколько примеров.
Противоопухолевое действие: ловастатин ингибирует синтез ДНК, проявляет
антипролиферативную активность, блокирует митоз в фазе G-1, проявляет
антимитотическую активность, ингибирует метастазы. Представляет также интерес
сообщение о том, что ловастатин индуцирует апоптоз клеточной линии LNCaP рака
простаты, что связано с индукцией активности протеазы-каспазы-7. Предполагается
возможная эффективность ловастатина при раке легких.
Модуляция атеросклеротических повреждений. Статины ингибируют
ангиотензин-превращающий фермент, подавляют пролиферацию и миграцию человеческих
гладкомышечных клеток (даже в присутствии эндотелиальных клеток и ЛПНП),
ингибируют образование мягких бляшек, проявляют антиоксидантную активность,
ингибируют развитие атеросклероза, снижая адгезию лейкоцитов к стенкам сосудов,
снижают образование интерлейкина-6, индуцируют синтез оксида азота. Эти данные
важны и для использования статинов в качестве реагентов для изучения самого
процесса атерогенеза.
Антивоспалительный эффект. Новая область применения статинов — модификация
иммунного ответа человека на воспалительный эффект. Церивастатин при воздействии
на макрофаги, инфицированные Chlamidia pneumoniae, подавлял секрецию клетками
цитокинов и хемокинов. Ловастатин и симвастатин дозозависимо ингибировали in
vitro и in vivo продукцию моноцитами хемотактического белка-1 (МСР-1),
индуцированного липополисахаридом.
Остеопороз. Клинические исследования показали, что прием статинов не менее 13
раз в течение 2 лет снижает риск возникновения переломов в 2 раза. Возможной
причиной положительного эффекта статинов служит стимулирование синтеза фактора
роста остеобластов. Остеопорозу часто сопутствует системное лечение стероидами.
Значительное снижение заболевания (с 3—20 до 1%) наблюдается при параллельном
приеме статинов.
Болезнь Альцгеймера. Эпидемиологические исследования показали, что лечение
статинами значительно снижает число случаев болезни Альцгеймера. По разным
данным, риск снижается на 37—70%. Статины в первичной культуре нейронов и у
морских свинок снижают уровень специфических белков, связанных с проявлением
заболевания. Предполагается, что старческое слабоумие напрямую связано с
нарушениями в липидном обмене.
Трансплантология. При пересадке органов происходит резкое повышение уровня
холестерина в крови пациентов, что зачастую является причиной отторжения
органов. Прием статинов позволяет снизить случаи отторжения.
Ближайшие перспективы
В заключение надо отметить, что место статинов в современной клинике еще не
полностью определено. В ряде случаев получаемые данные весьма противоречивы.
Анализ данных General Practice Research Database, включивший 81 880 пациентов от
50 лет и старше, имевших в анамнезе серьезные атеросклеротические нарушения,
показали, что использование статинов, принятых в клинической практике, не
снижает частоту инфарктов и инсультов. Одновременно есть данные,
свидетельствующие, что при постоянном профилактическом приеме ловастатина
регулируется NO-синтетаза, усиливается церебральный кровоток. Эти изменения не
были связаны со снижением уровня холестерина в крови пациентов и приводили к
нейропротекции уже через месяц приема лекарства. Широкие исследования,
проведенные в разных странах мира, показали высокую эффективность статинов как
гиполипидемических средств, применение которых резко снижает частоту и тяжесть
инсультов и инфарктов у пациентов с атеросклерозом. Однако остается неясным,
надо ли снижать уровень холестерина и на сколько, каковы риск при агрессивной
терапии статинами и перспективы при ранней терапии острого коронарного синдрома,
могут ли “плейотропные” эффекты статинов определить их будущее. Предполагается,
что эти вопросы будут решены в ближайшие 5 лет.
На основании последних данных о положительном влиянии статинов на лечение
гиперлипидемии, на результативность лечения при риске инфаркта миокарда и
инсульта мы считаем целесообразным проведение скрининга и разработку новых
природных гиполипидемических соединений.
Статья опубликована в журнале
Фармацевтический вестник
|
