|
Среди нейродегенеративных заболеваний болезнь Паркинсона занимает
второе место после болезни Альцгеймера. Два человека из 1000 страдают этим
заболеванием. В Европе около 1% населения в возрасте до 60 лет поражено
паркинсонизмом, в более старших возрастных группах этот показатель достигает
20%. Рост уровня заболеваемости связан с увеличением продолжительности жизни и
ухудшением экологической обстановки. О современных средствах борьбы с болезнью
Паркинсона рассказывает докт. фарм. наук, проф. Сергей Закирджанович УМАРОВ.
Фармакотерапия паркинсонизма предполагает использование
холинолитических средств, производных аминоадамантана, ДОПА-содержащих средств,
ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) типа В, ингибиторов
катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и агонистов дофаминовых рецепторов (Е.И.
Гусев, А.Б. Гехт, 2001). Анализ ассортиментного перечня ЛС, применяемых для
лечения паркинсонизма и разрешенных к использованию на территории России,
показал, что врачам и пациентам доступны практически все препараты
вышеперечисленных групп (рис. 1).
Холинолитические средства, почти сто лет применяющиеся для
лечения болезни Паркинсона, не утратили своего значения и представлены
препаратами биперидена (акинетон) и тригексифенидила (циклодол).
В клинической практике холинолитические препараты используют как
в сочетании с другими антипаркинсоническими средствами, так и изолированно,
однако в последнее время среди специалистов преобладает достаточно сдержанное
отношение к их применению вследствие относительно низкой эффективности и
множества побочных эффектов (В.Н. Шток, Н.В. Федорова, 1998; В.Л. Голубев и
соавт., 1999; Cohen, Scheife, 1977). Холинолитические препараты не восполняют
дефицита допамина и не останавливают прогрессирование заболевания, а лишь
угнетают повышенную активность холинергических систем. Применение этих
препаратов показано в начальных стадиях заболевания и при индивидуальной
клинически выявляемой положительной динамике. Препараты этой группы
противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы,
интеллектуально-мнестических нарушениях.
Производные амантадина представлены на фармацевтическом рынке
препаратами мидантан и ПК-Мерц, которые оказывают мягкое антихолинергическое
действие и угнетают обратный захват допамина, вызывая амфетаминоподобный эффект.
Амантадины эффективны при ригидных и акинетических формах, влияние на тремор
менее выражено. Отличительными особенностями препаратов являются малая
токсичность, побочные эффекты развиваются редко, противопоказания практически
отсутствуют; однако в целом их эффективность невысока, и улучшение состояния
наблюдается не более чем у половины больных (Walker и соавт., 1972). Препараты
этой группы не следует применять больным пожилого возраста с
интеллектуально-мнестическими нарушениями.
В связи с тем, что основной механизм развития болезни Паркинсона
связывают с уменьшением числа клеток головного мозга, продуцирующих допамин,
самым распространенным методом лечения остается заместительная терапия
препаратами, содержащими метаболический предшественник допамина леводопу
(L-диоксифенилаланин). Леводопа, в отличие от допамина, проходит через
гематоэнцефалический барьер и, концентрируясь в пресинаптических окончаниях
допаминергических нейронов, превращается декарбоксилазой в допамин. Так как при
болезни Паркинсона пресинаптические окончания допаминергических нейронов
прогрессивно исчезают, то, по данным Ю.Б. Белоусова и соавт. (2000), этот
процесс, скорее всего, идет в адренергических и серотонических нейронах.
В силу особенностей метаболизма L-допы, которая подвергается
“преждевременным” биохимическим превращениям вне мозга посредством
декарбоксилирования, трансаминирования и метилирования, однокомпонентные
препараты, содержащие 250 или 500 мг активного вещества, в настоящее время
практически не применяют.
Патогенетически оправданной и поэтому широко распространенной в
мире является комбинация леводопы с ингибиторами периферической
альфа-допадекарбоксилазы (L-ДДК) — карбидопой или бенсеразидом. Это позволяет
уменьшить дозу и увеличить длительность действия препарата (В.Н. Шток, 1995;
В.Н. Голубев и соавт., 1999; N. Quinn, C. Olanow, 1996). Наиболее часто
применяемые препараты этой группы — мадопар (леводопа 100 или 200 мг, бенсеразид
25 или 50 мг соответственно), наком и синемет (леводопа 250 мг и карбидопа 25
мг). В середине текущего года в России был зарегистрирован новый препарат
данного класса производства Teva Pharmaceutical Industries Ltd (Израиль) с
торговым наименованием карбидопа и леводопа-Тева. В России выпуск данного
препарата налажен ЗАО “Скопинфарм”, что позволит значительно уменьшить стоимость
лечения паркинсонизма.
Побочные эффекты леводопы проявляются в трех сферах:
вегетативной, моторной и психической. Кроме того, отмечено тератогенное действие
препарата. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении других
ЛС, которые могут усилить лечебные и побочные эффекты леводопы (агонисты
адренорецепторов, трициклические антидепрессанты) или, наоборот, ослабить их
(витамин В6, нейролептики, резерпин, метилдопа).
Препараты допамина эффективны в отношении таких симптомов
заболевания, как акинезия, тремор, ригидность. Недостаточная эффективность
препаратов этой группы позволяет поставить под сомнение диагноз болезни
Паркинсона (N. Quinn, 1995).
К средствам, усиливающим действие препаратов леводопы, относятся
ингибиторы моноаминооксидазы типа В (МАО-В), которые препятствуют метаболизму
образовавшегося допамина по пути окислительного дезаминирования с превращением
его в конечном итоге в гомованилиновую кислоту. К ингибиторам МАО-В относят
селегилин. Доказано, что он ингибирует обратный захват допамина, увеличивая,
таким образом, содержание допамина в мозговой ткани. Кроме того, имеются данные
об антиоксидантном действии ингибиторов МАО-В и их нейропротекторной
способности, что позволяет применять селегилин на ранних стадиях паркинсонизма (J.
Knoll, 1996; Myllyla и соавт., 1992). К препаратам, содержащим селегелин,
относятся: когнитив, сеган, элдеприл, юмекс. Комбинация ингибиторов МАО-В с
препаратами леводопы наиболее эффективна на поздних стадиях паркинсонизма. Она
позволяет существенно уменьшить дозу леводопы, а также снизить выраженность
побочных эффектов.
Кроме того, для терапии паркинсонизма на ранних его стадиях
перспективным в настоящее время является новый класс противопаркинсонических
препаратов — агонисты дофаминовых рецепторов. Они могут назначаться в виде
монотерапии на ранних стадиях болезни, а в сочетании с препаратами леводопы — на
более поздних. Если в начале заболевания эффективность агонистов дофамина
сравнима с таковой у леводопы, то через несколько лет их эффективность
уменьшается и появляется необходимость присоединения препаратов леводопы.
По данным A. Lieberman и соавт., 1983; C. Goetz и соавт., 1985;
R. McDonald, R. Horowski, 1983; Y. Mizuno и соавт., 1995, у больных с умеренно
или значительно выраженными признаками заболевания присоединение агонистов
дофамина к препаратам леводопы позволяет во многих случаях увеличить
эффективность лечения и снизить выраженность моторных флюктуаций. В России из
агонистов дофамина зарегистрированы: бромокриптин Рихтер, парлодел, пермакс,
мирапекс.
Побочные эффекты препаратов этой группы вызваны стимуляцией
центральных и периферических дофаминергических рецепторов. Относительно недавно
был открыт принципиально новый, высокоэффективный класс антипаркинсонических
препаратов — ингибиторов КОМТ. КОМТ — один из основных ферментов, обеспечивающих
метаболизм леводопы, допамина, других катехоламинов и их метаболитов. КОМТ
является распространенным ферментом и присутствует в различных органах и
системах организма, включая нейроны, кроме нигростриарных дофаминергических (A.
Kastner и соавт., 1994). Периферические ингибиторы КОМТ снижают метаболизм
леводопы и, стабилизируя ее, повышают эффективность терапевтического эффекта при
одновременном уменьшении вероятности побочных действий. На фармрынке России эта
группа препаратов представлена производным толкапона с торговым наименованием
тасмар. Толкапон проходит через гематоэнцефалический барьер и может действовать
как на “периферии”, так и в головном мозге. Однако, по мнению некоторых авторов,
препараты, являющиеся как центральными, так и периферическими ингибиторами КОМТ,
обладают более выраженными побочными эффектами (K. Holm, C. Spencer, 1999).
Необходимость наличия на российском фармрынке широкого
ассортимента противопаркинсонических ЛС не вызывает сомнений. По данным А.Ф.
Якимовского (2000), число лиц, страдающих паркинсонизмом, растет, причем все
чаще за счет людей вполне трудоспособного возраста. Болезнь Паркинсона с дебютом
заболевания в 40-45 лет уже давно ушла из области неврологической казуистики.
Вместе с тем результаты анализа свидетельствуют, что
отечественные производители ЛС не в полной мере осознали важность данной
проблемы лекарственной помощи при паркинсонизме. В настоящее время ассортимент
зарегистрированных в России антипаркинсонических препаратов на 97% представлен
средствами зарубежного производства. В этой связи весьма своевременным является
освоение выпуска ЗАО “Скопинфарм” препарата карбидопа и леводопа-Тева,
относящегося к классу средств первой линии. Это единственное современное
лекарственное средство отечественного производства для лечения паркинсонизма,
прошедшее испытание на биоэквивалентность (БЭ) и доказавшее, что его
эффективность не уступает оригинальным лекарствам известных фирм. Так, в
процессе изучения БЭ карбидопа и леводопа-Тева в качестве препарата сравнения
был использован синемет производства фирмы “Мерк”. В настоящее время оценка
биоэквивалентности ЛС считается основным видом медико-биологического контроля
качества препаратов, принятого для стран Европейского сообщества, США и др. В
России требования о включении данных по испытаниям БЭ в материалы,
представляемые для регистрации препаратов-дженериков, были приняты в 1992 г.
На рисунке 2 представлены сравнительные данные динамики
концентрации в плазме крови карбидопы и леводопы-Тева (test) и синемета (reference),
которые практически идентичны. Проведение испытаний на БЭ позволяет
предотвратить поступление на фармрынок России некачественных ЛС. Регистрация
карбидопы и леводопы-Тева в качестве дженерикового препарата, подтвердившего
биологическую эквивалентность, весьма актуальна для отечественного
здравоохранения, т.к. в России в последние годы резко возросло число зарубежных
препаратов, предлагаемых для регистрации, подавляющее большинство которых (около
80%) составляют воспроизведенные ЛС, нередко производимые малоизвестными
фирмами, не имеющими устойчивой репутации.
В сложившихся условиях государственные органы здравоохранения и
практические работники крайне заинтересованы в использовании ЛС (в т.ч. и
воспроизведенных), соответствующих научно-обоснованным критериям эффективности.
Статья опубликована в журнале
Фармацевтический вестник
|
