Открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности препарата ланреотид при подготовке к операции пациентов с акромегалией

В большинстве случаев (95%) источником гиперпродукции СТГ является аденома гипофиза.

В настоящее время основным методом лечения акромегалии является оперативное лечение транскраниальная, либо транссфеноидальная аденомэктомия, позволяющая достичь ремиссии заболевания в 70-85% случаев удаления микроаденомы и лишь в 45-60% случаев удаления макроаденомы, частота которой достигает 72%. Таким образом, более половины пациентов требуют назначения дополнительной терапии. В настоящее время оптимальным консервативным методом лечения является применение медикаментозной терапии аналогами соматостатина, позволяющими значительно снизить, либо нормализовать уровень гормона роста и инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ1) у таких больных, значительно уменьшить интенсивность проявления клинических симптомов [6,8].

Недавно проведенные исследования показали, что назначение терапии аналогами соматостатина в предоперационном периоде значительно улучшает исход оперативного вмешательства благодаря положительной динамике в отношении общего состояния больного, а также самой аденомы гипофиза [1].

В настоящее время в Ipsen Biotech разработана лекарственная форма аналога соматостатина длительного действия ланреотид. Новая лекарственная форма позволяет обеспечить терапевтическое действие одной дозы препарата в течение 14 дней. Изучение действия ланреотида в качестве препарата для предоперационной терапии в случаях транссфеноидальной аденомэктомии показало, что такая подготовка приводит к повышению эффективности хирургического лечения. Проведение данного исследования в России позволит получить дополнительную информацию о действии ланреотида при акромегалии.

Цель исследования: определение терапевтического действия ланреотида, а именно, его эффективности и переносимости при подготовке пациентов с акромегалией к транссфеноидальной аденомэктомии.

1. Пациенты обоего пола, старше 18 лет.

2. Больные, имеющие к моменту исследования активную стадию акромегалии.

3. Пациенты, которым в качестве первичного метода лечения планировалось проведение транссфеноидальной аденомэктомии. В случае получения больными медикаментозной терапии, последняя была прервана не менее, чем за 15 дней до начала исследования.

В исследование были включены 8 больных акромегалией: 4 женщины и 4 мужчины в возрасте от 43 до 62 лет с длительностью заболевания от 5 до 10 лет (табл. 1).

Всем пациентам в качестве предоперационной подготовки назначался препарат ланреотид.

Препарат представляет собой длительно действующий аналог соматостатина. Пролонгированность эффекта обусловлена включением активного вещества в специальные капсулы из сополимера полилактидполигликолида методом микрокапсулирования. Каждому больному препарат вводили внутримышечно в разовой дозе 30 мг 1 раз в 14 дней. Если перед 3й инъекцией уровень СТГ превышал верхнюю границу нормы, последующие инъекции проводились с частотой 1 раз в 10 дней.

Больная 01: с 11.02.00 получала терапию атенололом в дозе 50 мг 2 раза в день в связи с артериальной гипертензией (впервые выявлена в 1999 г.). 27.03.00 препарат был отменен в связи с нормализацией АД на фоне терапии Соматулином.

Больная 02: в связи с наличием латентного люэса профилактически 14.09.00 однократно получила инъекцию ретарпена в дозе 2,4 млн. ед.

Больной 03: С 10.07.97 до настоящего времени получает заместительную терапию тироксином в дозе 75 мкг 1раз в день по поводу послеоперационного гипотиреоза.

Больной 04: сопутствующей терапии не получал.

Больной 05: не получал сопутствующей терапии.

Больная 06: с 20.09.99 получала терапию тироксином в дозе 100 мкг 1 раз утром по поводу смешанного зоба. С 17.09.01 доза препарата снижена до 75 мкг в связи с клиникогормональными признаками передозировки. По поводу артериальной гипертензии с 11.09.01 получала терапию атенололом в дозе 25 мг в день.

Больная 07: по поводу артериальной гипертензии с 10.05.01 получала терапию эналаприлом в дозе 5 мг 2 раза в день и пропранолол 20 мг 2 раза в день. С 22.12.01 пропранолол заменен на атенолол в дозе 25 мг 2 раза в день.

Больной 08: в связи с наличием артериальной гипертензии с 15.04.01 получал нифедипин в дозе 10 мг 3 раза в день.

1. Степень исчезновения клинических симптомов заболевания (по 4х балльной системе 03) (табл. 3 и 4).

4. Динамика состояния глазного дна по результатам офтальмологического исследования.

5. Нейрохирургическим:

6. Исход оперативного вмешательства (степень ремиссии).

Оценка безопасности препарата проводилась на основании оценки его переносимости по клиническим и лабораторным показателям.

Клинические показатели включали:

1. Появление какихлибо неожиданных признаков или симптомов в процессе наблюдения за пациентом.

2. Появление побочных эффектов, таких как диарея, запор, абдоминальные боли, метеоризм, боли и гиперемия в месте инъекции.

Данные показатели оценивались во время каждого визита.

Лабораторные показатели включали:

1. Состав полной формулы крови, включая тромбоциты.

2. Концетрацию глюкозы крови натощак.

3. Содержание в плазме крови креатинина, мочевины, трансаминаз (АЛТ и АСТ) и билирубина.

Показатели исследовались до начала лечения Соматулином, а также через 1 и 2 месяца от момента первой инъекции препарата и через 1 месяц после проведения аденомэктомии.

В связи с малой выборкой был использован показатель среднего отклонения.

У всех больных на фоне терапии Соматулином отмечено улучшение общего самочувствия до полной его нормализации у 4 человек. Быстрота наступления терапевтического эффекта (исчезновение клинических симптомов) от 7 дней до 1 месяца от момента первой инъекции.

Сравнивались результаты исходной МРТ области гипофиза, а также проведенной во время третьего визита. У 4 больных из 8 на фоне терапии ланреотидом произошло уменьшение размеров аденомы: вертикального от 2 до 5 мм, сагитального на 12 мм. Изменений структуры, плотности аденом отмечено не было (табл. 7)

У всех больных были выявлены признаки внутричерепной гипертензии (отсутствовал венный пульс), сужение артерий, у 3 пациентов отеки на глазном дне (опалесценция по сосудам). У больной 02 субатрофия зрительных нервов, у пациента 04 стушеванность границ дисков. Данные больные имели макроаденомы с преимущественным супраселлярным ростом. При периметрии у пациента 04 отмечалась гипоксия на ОS в верхневисочном квадранте. У всех остальных пациентов поля зрения были в пределах нормы. На фоне терапии ланреотидом у 5 пациентов отмечалась положительная динамика в виде уменьшения явлений внутричерепной гипертензии (было зафиксировано появление венного пульса), уменьшение либо исчезновение опалесценции по сосудам (т.е. отеков). У больного 04 произошло исчезновение гипоксии.

Согласно протоколу, после последней инъекции ланреотида в течение следующих 10 дней пациентам проводилась транссфеноидальная аденомэктомия.

Нейрохирургом проводилась оценка сложности оперативного вмешательства по ряду параметров (табл. 8).

Диарея возникала через 17-22 часа от момента инъекции (на 2-й день). Лишь у пациента 08 после 2-й инъекции диарея возникла через 2 часа. При этом, в ответ на 1-ю инъекцию у данного больного диарея была на 2й день. У большинства больных диарея возникала после 13-й инъекции Соматулина. Как правило, последующие инъекции сопровождались метеоризмом, либо были без побочных эффектов. Длительность диареи от 1 часа до 7 дней. Кратность диареи от 1 до 8 раз. Сами пациенты оценивали данный побочный эффект, как легкий, трудоспособность пациентов не нарушалась, для прекращения данного эффекта специальной терапии не требовалось.

Метеоризм являлся сопутствующим симптомом диареи у одной пациентки (06), у остальных больных (01, 03, 04, 07) являлся самостоятельным побочным эффектом, возникавшим на 13-й день после инъекции (соответственно через 544 часа) и длящийся от 4 часов до 4 дней.

Боль в животе и стеаторея однократные явления, длящиеся соответственно 5,5 часов и 4 часа.

Боль в месте инъекции была отмечена у 1 больной (01), характеризовалась как незначительная и длилась 20 дней.

Ни у одного больного не отмечено отрицательной динамики показателей формулы крови. Биохимические показатели крови имели колебания в пределах нормальных значений у 4 больных. У пациентов 06 и 08 на фоне терапии ланреотидом отмечено умеренное повышение уровня билирубина:

Как следует из представленных результатов исследования, ланреотид является эффективным медикаментозным средством лечения больных акромегалией, что подтверждают исследования зарубежных авторов (25,7). В настоящем исследовании начало клинического эффекта (смягчение основных клинических симптомов заболевания) отмечено уже через 7 дней от момента 1й инъекции ланреотида. Через 1 месяц от начала лечения у половины больных отсутствовали клинические симптомы заболевания. В первую очередь исчезали такие симптомы, как потливость, головная боль, отечность. Через 2 месяца практически у всех больных отсутствовали вышеперечисленные симптомы. Сохраняющиеся клинические признаки заболевания имели слабую степень выраженности.

Клинический эффект сопровождался положительной динамикой уровней СТГ с нормализацией последнего у 6 больных через 1 месяц лечения и у 5 пациентов через 2 месяца терапии. При этом у больной 02 и пациента 08 при нормализации уровня СТГ через 1 месяц лечения отмечен его подъем через 2 месяца до 41,7 нг/мл (через 1 мес. 2,28) и 26,3 нг/мл (через 1 мес. 6,7 нг/мл) соответственно. Причины данного явления непонятны. Надо отметить, что данная отрицательная динамика не сопровождалась ухудшением самочувствия. Более того, у этих больных было выявлено уменьшение размеров аденомы гипофиза: у пациентки 02 вертикального размера на 3 мм, у больного 08 вертикального размера на 5 мм и саггитального на 2 мм. Уменьшение размеров аденомы отмечено еще у двух больных (03 и 04): у больного 03 вертикального размера на 2 мм и сагитального на 1 мм, у пациента 04 вертикального на 3 мм. Полученные данные коррелируют с результатами зарубежных исследователей [1]. Нужно отметить, что антипролиферативный эффект препарата не коррелировал со степенью уменьшения функциональной активности аденом гипофиза. Возможно, такие результаты обусловлены малой выборкой пациентов.

Результаты оценки нейрохирургических показателей указывают на положительное влияние терапии ланреотидом на исход оперативного вмешательства: у большинства больных опухоль гипофиза имела мягкую консистенцию, удаление аденомы оценивалось как умеренно сложное либо легкое, у 7 из 8 пациентов осуществлено полное удаление аденомы, что подтверждено результатами уровней СТГ в ходе ОГТТ, проведенного через 1 месяц после операции. Результаты сходны с таковыми зарубежных исследователей [1,9].

Результаты оценки переносимости препарата по клиническим и лабораторным показателям указывают на безопасность Соматулина (табл. 10). Возникающие в процессе лечения побочные эффекты были оценены как проявления легкой формы, не требующие дополнительной терапии, перерыва в лечении и не оказывающие отрицательного влияния на нормальную жизнедеятельность пациентов (табл. 11).

1. Длительно действующий аналог соматостатина ланреотид 30 мг является высокоэффективным медикаментозным средством лечения больных акромегалией.

2. Препарат ланреотид способен вызывать уменьшение размеров аденомы гипофиза (антипролиферативный эффект).

3. Ланреотид является эффективным средством в качестве препарата для предоперационной подготовки в случае проведения транссфеноидальной аденомэктомии.

1. T.Abe,D.K.Ludecke.Effects of preoperative octreotide treatment on different suptypes of 90 GH secreting pituitary adenomas and outcome in one surgical centre European Journal of Endocrinol.,2001,145,137-45.

2. Baldelini R, Colao A, Razzore P et al. Twoyear followup of acromegalic patients treated with slow release lanreotide (30 mg). Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000, 85, 4099-4103.

3. Cannavo S., Squadrito S. Curto L.et al. Results of a twoyear treatment with slow release lanreotide in acromegaly. Horm.Metab.Res.2000, 32(6)224-229.

4. Caron P, MorangeRamos I, Cogne M and Jaquet P. Three year followup of acromegalic patients treated with intramuscular slow release lanreotide. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.1997, 82, 18-22.

5. Giusti M, Gussoni G, Cuttica CM, Giordano G et al. Effectiveness and tolerability of slow release lanreotide treatment in active acromegaly: six month report on an Italian multicenter study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996, 81, 2089-2124.

6. Lamberts S.,Reubi J.C., Krenning E. Somatostatin analogus in the treatment of acromegaly. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 1992, 21,3,73752.

7. Marek J, Hana V, Krsek M, Justova V, Catus F and Tomas F. Longterm treatment of acromegaly with the slowrelease somatostatin analogue lanreotide. European Journal of Endocrinology. 1994, 131, 20-26.

8. Vance M.L., Harris A.G. Longterm treatment of 189 acromegalic patients with the somatostatin analog octreotid. Results of the international multicenter acromegaly study group.Arch.Intern.Med.,1991,151,15738.

9. Wasko R., Ruchala M., Sawicka Jetal. Shortterm presurgical treatment with somatostatin analogues, octreotide and lanreotide, in acromegaly. J.Endocrinol. Invest. 2000, 23(1), 12-18.