|
А. Дж. Цукерман, Д. Лаванчи
Кооперированный центр Всемирной организации здравоохранения по
консультациям и исследованиям в области вирусных заболеваний, Свободная
Королевская Университетская медицинская школа, Лондон, Великобритания
Отдел вирусных заболеваний, наблюдения и контроля над новыми и другими заразными
заболеваниями, Всемирная организация здравоохранения, Женева, Швейцария
Свыше 2 миллиардов живущих в настоящее время людей были заражены вирусом
гепатита В. Более 350 миллионов являются хроническими носителями этой инфекции,
причем 75% из них проживают в юго-восточной Азии и в западной части
Тихоокеанского региона. Хотя не все носители заразны, они представляют собой
важный резервуар инфекции. При персистирующем носительстве повышен риск развития
отдаленных осложнений данного заболевания: хронического гепатита, цирроза и
печеночноклеточного рака. Ежегодно гепатит В уносит жизни 1-2 миллионов человек,
и, таким образом, является важной проблемой для здравоохранения. Недавно
лицензированный новый класс лекарств способен значительно помочь инфицированным
популяциям в юго-восточной Азии, но их применение сопряжено и с рядом проблем.
Вакцины против гепатита В, которые были введены в практику в 1982 году и
затем включены во всемирные программы иммунизации детей, оказались весьма
эффективными в предотвращении инфекции и в некоторых странах существенно
уменьшили процент носителей. Однако остается проблема подбора лечения
персистирующих носителей, которое бы предотвращало прогрессирование
патологических изменений печени. Цирроз и печеноклеточный рак вызываются
активной репликацией вируса гепатита В в гепатоцитах. Следовательно, главной
целью терапии является устранение вируса или прекращение его репликации, а также
подавление воспалительного процесса в печени.
В настоящее время в качестве препарата для лечения хронического гепатита В
проходит лицензирование интерферона, но его применение ограничено, поскольку
более чем у половины больных он неэффективен. В целом продолжительный эффект
терапии интерфероном отмечен лишь у 30-40% взрослых европейской расы [I].
Подобные показатели эффективности могут быть достигнуты и у больных в азиатских
популяциях, но только если они тщательно подбираются по наличию продолжающейся
репликации вируса и поражения печени [2-4]. Поэтому проводятся исследования по
применению противовирусных препаратов как возможного альтернативного лечения. К
настоящему времени наиболее обнадеживающие результаты получены при терапии
аналогами нуклеозида (nucleoside analogues) [5] - такими, как ламивудин (lamivudine)
и фамцикловир (famciclovir). Другие противовирусные препараты, проходящие в
настоящее время испытания, - это BMS200, 475, ганцикловир (ganciclovir) и
адефовир дипивоксил (adefovir dipivoxil). При длительном лечении, возможно,
будет применяться сочетание различных препаратов.
Результаты клинических исследований являются весьма многообещающими, но еще
предстоит проделать большую работу, прежде чем в рутинную клиническую практику
Азиатских и Тихоокеанских стран можно будет внедрить ясно определенные схемы
терапии. Разумеется, можно составить четкие методические рекомендации, в которых
бы указывалось, каких больных следует лечить, и по каким диагностическим тестам
оценивать эффект терапии. Однако в большинстве развивающихся стран основным
ограничивающим фактором является стоимость лечения, а также затраты и
налаживание системы снабжения, связанные со скринингом на гепатит В. В этих
странах весьма трудно организовать также диагностику активной инфекции с
реплицирующимся вирусом гепатита В. Поэтому важной задачей исследований является
получение данных о соотношении "стоимость-эффективность", чтобы убедить власти,
занимающиеся вопросами здравоохранения, в пользе лечения. Необходимо налаживать
стабильные поставки, обеспечивающие постоянную доступность препаратов высокого
качества, а также внедрять современные методики, удешевляющие вакцину.
С точки зрения общественного здравоохранения, глобальная цель заключается в
том, чтобы обеспечить доступность эффективного лечения хронического гепатита В
тем больным, которые в наибольшей степени в нем нуждаются. Эту цель позволил бы
достичь такой препарат, который мог бы назначать врач общей практики, не
прибегая к помощи специализированных клиник, и который был бы проще в применении
и дешевле, чем принятые в настоящее время лекарственные средства. Ламивудин -
первый из новейших противовирусных препаратов, который проходящий лицензирование
в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Во многих странах он применяется для лечения
ВИЧ и СПИДа, и в настоящее время он проходит одобрение как препарат для лечения
хронического гепатита В. Проводившееся в течение 1 года в Китае
рандомизированное, двойное-слепое клиническое исследование на 350 больных
показало, что лечение ламивудином (25 или 100 мг 1 раз в сутки) приводит к
значительному улучшению гистологической картины при хроническом гепатите в
сравнении с группой, получавшей плацебо [6]. Большинство пациентов (334) из
этого исследования перешли в фазу дальнейшего испытания: те, которые ранее
получали ламивудин, рандомизированно распределялись либо на продолжение лечения
им, либо на прием плацебо. Те пациенты, которые ранее принимали плацебо, стали
лечиться ламивудином. В получавшей этот препарат группе в течение последующего
года сохранялось уменьшение количества ДНК, сероконверсия антигена е гепатита В,
а также нормализация аланинтрансаминазы. Это свидетельствовало о продолжающемся
эффекте терапии в течение 2 лет лечения.
Клинические исследования показали, что ламивудин эффективен не только у
взрослых с компенсированным заболеванием печени, но и при декомпенсированной
патологии этого органа, в педиатрической практике [9], а также как средство
профилактики реинфекции у больных после трансплантации печени [7, 8]. Эти
данные, с учетом хорошей переносимости, оральной формы и более низкой цены,
делают данный препарат перспективным для лечения более широкого круга больных,
которым в настоящее время назначается лишь интерферон.
При клинических испытаниях у некоторых больных, пролеченных ламивудином,
развились варианты YMDD гепатита В. Например, в крупном многоцентровом
исследовании, проведенном в Азии [6], это явление наблюдалось у 14% пациентов
через год и у 42% через 2 года лечения. Эксперименты in vitro и длительные
клинические наблюдения показывают, что эти варианты YMDD, возможно,
реплицируются менее активно, чем "дикие" типы вируса гепатита В [10]. Более
того, в азиатских исследованиях у больных с вариантами YMDD сохранялись
частичные положительные эффекты в вирусологических анализах и в клинической
картине; у них уменьшались количества ДНК вируса гепатита В и концентрации
аланин-трансаминазы, причем в дальнейшем эти показатели сохранялись на более
низком уровне, чем до лечения [11, 12]. Тем не менее, долгосрочное клиническое
значение вариантов YMDD все еще предстоит выяснить.
Развитие специфической противовирусной терапии открывает новые перспективы
лечения хронических носителей вируса гепатита В. Эти препараты совместно с
вакциной против гепатита В, возможно, будут играть важную роль в терапии
хронического гепатита В, но еще предстоит более точно определить показания к
лечению. В Азиатско-Тихоокеанском регионе несколько экспертов пришли к общему
мнению, что всех больных с хронической инфекцией гепатитом В и признаками
поражения печени, связанного с этим заболеванием, необходимо считать кандидатами
для проведения терапии ламивудином.
Литература
1. Dusheiko GM. Lamivudine treatment of chronic hepatitis B.
Rev Med Virol 1998; 8:153-9.
2. Lok AS, Wu PC, Lai CL. Johnson YN, Lau YN, Leung EKY, et. al. A
controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic
hepatitus B. Gastroenterologyl992; 102:2091-7.
3. Martin P, Hann HV, Westerberg S, Munoz SJ, Rubin R, Maddrey WC.
Interferon-alpha2b therapy is efficacious in Asian-Americans with chronic
hepatitis B infection: a prospective controlled trial. Dig Dis Sci 1998;
43:875-9.
4. Sarin SK, Guptan RC, Thakur V, Malhotra S, Malhotra V, Banerjee K, et
al. Efficacy of low-dose alpha interferon therapy in HBV-related chronic
liver disease in Asian Indians: a randomized controlled irial. J Hepatol: 1996;
24:391-6.
5. Dusheiko GM. A pill a day, or two, for hepatitis B? Lancet 1999;
353:1032-3.
6. Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang T-T, Guan R, Tai D-I, et al. A
one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine
Study Group. N Engl J Med 1998; 339:61-8.
7. Grellier L, Mutimer D, Ahmend M, Brown D, Burrought AK, Rolles K. et
al. Lamivudine prophylaxis against reinfection in liver transplantation for
hepatitis B cirrhosis. Lancet 1996; 348:1212-5.
8. Perrilo R, Rakela J, Deinstage J, Levy L, Martin P, Wright, et al.
Multicenter study of lamivudine therapy for hepatitis B after liver
transplantation. Hepatology 1999; 29:1581-6.
9. Sokal Е. Roberts EA, Mieli-Vergani G, McPhillips P, Johnson M, Boxall
Е, et al. Doze finding and safety of lamivudine in children and adolescents
with chrinic hepatitis B. Hepatology 1998; 28:489A.
10. Melegari M, Scaglioni PP, Wands JR. Hepatitis B mutants associated
with 3 TC and famciclovir administration are replication defective. Hepalology
1998; 27:628-33.
11. Atkins M. Hunt CM, Brown N, Gray F, Sanathanan. L, Woessner M, et al.
Clinical significance of YMDD mutant hepatitis B virus (HBV) in a large cohort
of lamivudine-treated hepatitis B patients. Hepatology 1998;28:319A and in
press.
12. SchiffE. Lamivudine for hepatitis B in clinical practice. J Med
Virol (in press).
Статья опубликована в журнале
Международный Медицинский
Журнал
|
