|
К.м.н. С.Л. Постникова
РГМУ
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) применяются в клинической
практике c 1975 года и к настоящему времени стали одной из наиболее часто
используемых групп лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии (АГ)
и сердечной недостаточности (СН). В патогенезе этих состояний важную роль играет
активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин–ангиотензин–альдостероновой
(РААС) и симпато–адреналовой (САС).
Процесс активации вызывается такими неблагоприятными факторами, как снижение
сердечного выброса, ишемия жизненно важного органа, потеря натрия и воды,
значимое изменение рH и др. В результате происходит образование биологически
активного вещества–ангиотензина II, которое является мощным вазоконстриктором,
стимулирует выброс альдостерона, а также способно повышать активность САС
(стимулировать выброс норадреналина). Норадреналин, в свою очередь, может
активировать РААС (стимулирует синтез ренина). В конечном итоге повышение
активности этих двух систем организма, вызывая мощную вазоконстрикцию,
увеличение ЧСС, сердечного выброса, поддерживает функцию кровообращения на
оптимальном уровне, сохраняет гомеостаз организма. В норме активации прессорных
систем организма (РААС и САС) «противостоит» действие депрессорной системы (калликреин–кининовой:
ключевое звено–брадикинин), вызывающее системную вазодилатацию. Однако при
длительном действии различных патологических факторов, описанных выше,
нормальная регуляция нарушается и преобладают эффекты прессорных систем.
иАПФ тормозят эффекты прессорных систем и одновременно являются активаторами
депрессорных систем.
Основные эффекты иАПФ обусловлены блокадой ангиотензинпревращающего фермента
(рис. 1): устранение вазопрессорного, антидиуретического и
антинатрийуретического действия ангиотензина II, усиление сосудорасширяющего,
диуретического и натрийуретического действия брадикинина и других эндогенных
вазодилататоров (простагландинов J2 и E2,
натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации), а также
опосредованной блокадой активности САС путем торможения синтеза норадреналина. В
середине 80–х годов выявлены локальные гормональные системы (прежде всего РААС)
в различных органах и тканях организма. Активация тканевых РААС происходит
параллельно плазменной (циркулирующей), но действие этих систем различается.
Плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты (рис.
2). Активность тканевых РААС нарастает постепенно, однако сохраняется
долговременно. Синтезирующийся в миокарде ангиотензин II активирует
протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того,
он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдаются
в гладкой мускулатуре периферических сосудов и приводят к её гипертрофии (рис.
2).
Рис. 1. Нейрогуморальные взаимодействия:
ренин-ангиотензин-альдостероновая, симпато-адреналовая и калликреин-кининовая
системы
Рис. 2. Системные и локальные эффекты
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
V. Dzau выделяет следующие сердечно–сосудистые эффекты иАПФ:
– системная артериальная вазодилатация (уменьшение посленагрузки на левый
желудочек) без развития рефлекторной тахикардии;
– венозная вазодилатация (увеличение емкости венозной системы, уменьшение
преднагрузки);
– предотвращение дилатации желудочков (кардиопротекция);
– обратное развитие гипертрофии желудочков (кардиопротекция) и стенки артерий
и артериол;
– коронарная вазодилатация;
– подавление реперфузионных желудочковых аритмий (кардиопротекция);
– предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование
вазодилатирующего действия нитратов;
– уменьшение задержки натрия и воды, увеличение содержания калия.
Первые клинические испытания каптоприла (с 1975 года) показали высокую
эффективность при АГ, в том числе резистентной к другим методам лечения.
Коммерческий успех каптоприла стимулировал усилия других компаний по поиску
новых иАПФ. В 1980 году был синтезирован эналаприл – иАПФ следующего поколения,
характеризующегося пролонгированным действием. В настоящее время разрешено
клиническое применение более 10 препаратов этой группы различных
фирм–производителей: эналаприл, рамиприл, лизиноприл, цилазаприл,
квинаприл, беназеприл, периндоприл и т.д. Наряду со свойствами, характерными для
каптоприла, они имеют отличительные черты. Для большинства из них характерен
пролонгированный эффект, более высокая ингибирующая АПФ активность, различные
фармакокинетические свойства. Однако фармакодинамические эффекты этих препаратов
сходны между собой.
Классификация иАПФ
Классификация (общепринятой не существует) основана на химической структуре
части молекулы, связывающейся с ангиотензинпревращающим ферментом. Препараты
подразделяют на 3 группы:
– иАПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);
– иАПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилдипептиды (лизиноприл,
эналаприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл,
трандолаприл, спираприл);
– иАПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).
Реальное клиническое значение имеют некоторые особенности фармакокинетики
иАПФ: биодоступность, биотрансформация (действует препарат самостоятельно, т.е.
является ли он активным веществом или пролекарством, которое превращается в
организме в активные метаболиты), пути элиминации и продолжительность торможения
активности ангиотензинпревращающего фермента.
Каптоприл действует как активный препарат, биодоступность – 60%,
быстро всасывается, но всасывание его уменьшается на 30–40% при одновременном
приеме пищи, поэтому его следует принимать натощак, за 1–1,5 часа до приема
пищи. Максимум концентрации в крови наступает через 1 час после перорального
приема. Активность каптоприла (то есть самого вещества) делает реальным его
применение в качестве препарата «скорой помощи», в частности, для купирования
гипертонических кризов при сублингвальном приеме. Эффект отмечается через 15–20
минут. Каптоприл имеет короткий период полувыведения из плазмы (2 часа), поэтому
требует 3–4–кратного приема в сутки, выделяется преимущественно с мочой.
Все карбоксиалкилдипептиды превосходят каптоприл по длительности действия,
так как имеют более длительный период полувыведения и поэтому применяются 1–2
раза в сутки. Они меньше связываются с белками пищи, следовательно, их можно
принимать независимо от еды. Все карбоксиалкилдипептиды за исключением
лизиноприла являются пролекарствами, т.е. для образования активных метаболитов
требуется биотрансформация этих препаратов в печени. Из этого следует, что
данные препараты необходимо с осторожностью применять у лиц с печеночной
недостаточностью, а также то, что они не могут быть использованы в качестве
средств «скорой помощи». Основной путь элиминации практически всех иАПФ, а также
их активных и неактивных метаболитов – почечная экскреция. Поэтому у больных с
явной или скрытой почечной недостаточностью, особенно у пожилых пациентов, дозы
иАПФ должны быть уменьшены. До начала терапии и в течение первой недели лечения
иАПФ желательно контролировать не только уровень креатинина, но и скорость
клубочковой фильтрации (проба Реберга). Кроме этого, необходимо не допускать
развития гипотензии (АД менее 100/60 мм рт.ст.), не назначать одновременно
другие гипотензивные препараты (в частности, диуретики и т.д.).
В отличие от большинства иАПФ новые препараты – спираприл, фозиноприл,
трандолаприл – преимущественно инактивируются печенью и выводятся с желчью через
кишечник. Следовательно, являются весьма перспективными препаратами для лечения
лиц пожилого и старческого возраста, так как у этого контингента больных нередко
имеется явная или скрытая почечная недостаточность.
Эналаприл – «пролекарство», в печени превращается в активное вещество
– эналаприлат. Биодоступность – 40%, не изменяется при приеме пищи. Максимальная
концентрация эналаприлата – через 2–4 часа, период полувыведения – 11 часов.
Поражение печени или почек увеличивает время начала и длительность действия.
Периндоприл. При пероральном приеме происходит быстрое всасывание
препарата. Биодоступность – 65–70%. Прием пищи замедляет метаболизм периндоприла.
Активная форма – периндоприлат, его максимальная концентрация в плазме
достигается через 3–4 часа после приема препарата, выводится из организма через
почки.
Цилазаприл. Одновременный прием препарата с пищей несколько замедляет
абсорбцию. Биодоступность – 45%. В печени цилазаприл метаболизируется в активную
форму – цилазаприлат. Выводится – почками, период полуэлиминации составляет 7,5
часов.
Лизиноприл. Его выдающимися фармакокинетическими особенностями
являются очень низкая жирорастворимость, отсутствие метаболизма в организме
(вследствие низкой липофильности) и экскреция с мочой. Биодоступность – 30–50%
и, вероятнее всего, что прием пищи на нее не влияет. Пик концентрации в крови
отмечается через 6 часов после приема препарата. Период полувыведения – 12,5
часов.
Хинаприл=квинаприл быстро абсорбируется из желудочно–кишечного
тракта, и прием пищи не влияет на абсорбцию. В печени препарат гидролизуется в
квинаприлат. Пиковая концентрация квинаприлата в крови регистрируется через 2
часа после перорального приема. Выводится – через почки.
Беназеприл. Биодоступность – 17%. В печени превращается в
беназеприлат. Период полувыведения – 11 часов. Экскретируется почками.
Рамиприл. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата.
В печени происходит превращение в рамиприлат, который выводится в основном
почками с клиренсом 80–130 мл/мин. Частично экскретируется с калом.
Спираприл в печени гидролизуется в спираприлат, выделяется
преимущественно с желчью.
Трандолаприл в печени превращается в активную форму – трандолаприлат,
экскретируется преимущественно с желчью.
Фозиноприл при приеме внутрь медленно всасывается, биодоступность 36%
и прием пищи снижает ее до 20%, является «пролекарством», в печени
метаболизируется в фозиноприлат, который экскретируется почти равномерно в мочу
и желчь. Однако при наличии почечной недостаточности фозиноприл фактически
полностью элиминируется через желудочно–кишечный тракт, что практически
полностью снимает ограничения на его применение у больных с нарушенной функцией
почек.
Побочные эффекты иАПФ
иАПФ обладают относительно небольшим количеством побочных эффектов. К
основным из них относятся: гипотензия, гиперкалиемия, повышение уровня
креатинина, сухой кашель, аллергические реакции. Гипотензия нередко развивается
на фоне комбинированной терапии с применением диуретиков, блокаторов медленных
кальциевых каналов и т.д. или у пациентов, имеющих АД не более 110/70 мм рт.ст.,
и, как правило, носит дозозависимый характер. Поэтому в начале лечения
рекомендуется использование малых доз короткодействующего иАПФ каптоприла.
Гиперкалиемия, как правило, встречается на фоне дополнительного приема
калийсберегающих диуретиков, а применение препаратов с внепочечным путем
выведения снимает ограничения на использование иАПФ у больных с почечной
недостаточностью. Сухой кашель отмечается у 9–26% больных. Считается, что сухой
кашель развивается в ответ на чрезмерную концентрацию брадикинина в слизистой
бронхов. В 90–е годы было обнаружено учащение случаев кашля у больных с ХСН и
нарушенной функцией почек. При выраженном кашле целесообразно заменять прием
иАПФ антагонистами рецепторов ангиотензина II.
Побочные эффекты каптоприла, связанные с приемом высоких доз (более 150 мг/сут.),
как правило, объясняются наличием сульфгидрильной группы и проявляются
протеинурией, кожными высыпаниями, нарушением вкусовых ощущений, нейтропенией.
Противопоказания для назначения иАПФ:
– двусторонние стенозы почечных артерий или стеноз артерии единственной
почки;
– тяжелый аортальный или митральный стеноз, обструктивная кардиомиопатия;
– исходная гипотензия (АД менее 100/60 мм рт. ст.);
– беременность, лактация.
Лечение артериальной гипертензии ингибиторами АПФ
Опыт лечения АГ с помощью различных иАПФ показывает, что гипотензивное
действие развивается у 50–75% больных с различными формами АГ (независимо от
активности ренина плазмы крови). Комбинация с другими препаратами повышает
эффективность иАПФ до 75–90%. В настоящее время выпускается много
комбинированных препаратов: иАПФ в сочетании с салуретиком, иАПФ в комбинации с
антагонистами кальция.
Гипотензивное действие иАПФ обусловлено снижением ОПСС. Однако не отмечается
развития рефлекторной тахикардии, так как блокируется выброс катехоламинов. ЧСС,
как правило, остается неизменной. Обычно наблюдается увеличение сердечного
выброса.
В отличие от диуретиков и b-адреноблокаторов, иАПФ, как и антагонисты
кальция, не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный обмен,
липидный состав крови и концентрацию мочевой кислоты, т.е. не активируют факторы
риска ИБС. Поэтому есть основания для длительного применения иАПФ. Рекомендуемые
дозы иАПФ представлены в таблице 1. Лизиноприл (Диротон) –
единственный гидрофильный ингибитор АПФ, не распределяющийся в жировой ткани, с
продолжительностью действия 24–30 часов. Эти свойства позволяют считать его
препаратом выбора при лечении тучных пациентов с АГ. В этом плане большой
интерес представляет многоцентровое двойное слепое рандомизированное
плацебо–контролируемое исследование TROPHY, в котором сравнивалась
эффективность 12–недельной терапии 232 больных с ожирением и АГ лизиноприлом и
гидрохлортиазидом (под контролем суточного мониторирования АД). Больные с
уровнем ДАД 90–109 мм рт.ст. были рандомизированы на лечение лизиноприлом 10, 20
или 40 мг 1 раз в день, гидрохлортиазидом 12,5, 25 или 50 мг. Средний показатель
индекса массы тела статистически достоверно не различался в разных группах
больных. Данные СМАД показали, что лизиноприл и гидрохлортиазид эффективно
снижали АД на протяжении суток по сравнению с плацебо (р<0,001). Однако отличный
эффект (нормализация АД) при лечении лизиноприлом достигался чаще, чем при
использовании гидрохлортиазида, кроме того, лизиноприл лучше снижал ДАД, чем
гидрохлортиазид. Отмечено также, что основная часть больных (57%), принимавших
лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время
как большинству больных, получавших гидрохлортиазид (71%), необходимо было
увеличение дозы до 25–50 мг в сутки (так называемый «эффект ускользания»). У
тучных больных особый интерес представляет уникальная фармакологическая
особенность лизиноприла – гидрофильность. В отличие от других иАПФ лизиноприл не
распределяется в жировой ткани, что позволяет создавать более высокие его
концентрации в крови, эндотелии сосудов и других органах и тканях. Применение
лизиноприла особенно оправдано также у больных с различными нарушениями
углеводного обмена, в том числе в рамках метаболического синдрома.
иАПФ при длительном применении замедляют снижение скорости клубочковой
фильтрации у больных с диабетической нефропатией и другими диффузными
заболеваниями почек, предотвращая развитие хронической почечной недостаточности.
Несомненный интерес представляют исследования эффективности лизиноприла у
больных АГ и диабетической нефропатией. На фоне лечения лизиноприлом и
контроле на 4,8,19 и 40 недели лечения, отмечено достоверное снижение
альбуминурии с 49,7 до 25,9 мкг/мин и нормализация АД. Согласно рекомендациям
Американской диабетической ассоциации (1997) и Европейской группы по изучению
сахарного диабета (1999) лизиноприл должен назначаться в обязательном порядке на
любой стадии диабетической нефропатии.
Лизиноприл (Диротон) вызывает также и замедление прогрессирования ретинопатии
у больных инсулинзависимым сахарным диабетом. В исследовании EUCLID,
включавшем 530 больных инсулинзависимым сахарным диабетом, 265 человек получали
лизиноприл в дозе 10 мг (при необходимости – 20 мг/сут.) в течение 24 месяцев.
По окончании лечения у больных, получавших лизиноприл, общая экскреция альбумина
была на 18% ниже; при исходной же микроальбуминурии снижение ее отмечалось на
49,7%. Лизиноприл снижал прогрессирование ретинопатии на две и более степени (р=0,05)
и прогрессирование пролиферативной ретинопатии (р=0,03).
иАПФ с успехом применяются при лечении реноваскулярной АГ, однако
противопоказаны при наличии двусторонних стенозов почечных артерий или стеноза
артерии единственной почки из–за опасности снижения суммарной клубочковой
фильтрации и развития азотемии.
Эпидемиологические исследования АГ показали, что гипертрофия левого желудочка
является самостоятельным фактором риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Так, у лиц с АГ при наличии гипертрофии левого желудочка частота возникновения
инфаркта миокарда увеличивается в 3 раза, внезапной смерти – в 3–5 раз, сложных
желудочковых аритмий и ХСН – в 5 раз и отмечается более высокая смертность
вследствие сердечно–сосудистых причин по сравнению с лицами, имеющими повышенное
АД без гипертрофии левого желудочка. Именно поэтому способность иАПФ вызывать
регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (в том числе и у пожилых пациентов)
является благоприятным терапевтическим фактором. Так, в исследование
SAMPLE были включены 206 больных с АГ и ГЛЖ. Лечение лизиноприлом в дозе
20 мг/сут. в сочетании с гидрохлортиазидом (12,5–25 мг/сут) и без него показало
(наряду с эффективным снижением АД) и уменьшение индекса массы миокарда левого
желудочка на 15,8%. В другом исследовании назначение в течение 12 мес.
лизиноприла в дозе 10 мг/сут больным после трансплантации почек выявило (наряду
со снижением АД) у 46% больных снижение индекса массы миокарда левого желудочка
не менее чем на 15%. Лечение больных АГ лизиноприлом в течение 12 недель
показало статистически достоверное уменьшение толщины межжелудочковой
перегородки и задней стенки ЛЖ. В другой работе лечение в течение 3 лет
лизиноприлом больных АГ выявило статистически достоверное снижение индекса массы
миокарда левого желудочка в концу 1 года, к концу же 3–го года это уменьшение
статистически не отличалось от результатов, полученных в конце 1–го года
лечения. В этой же работе выявлено статистически достоверное снижение
соотношения «медиа/просвет» и улучшение функции эндотелия, о чем
свидетельствовала более выраженная реакция сосудов на введение ацетилхолина.
Применение иАПФ для лечения недостаточности кровообращения
Обоснованием применения иАПФ для лечения больных с сердечной недостаточностью
явилось изменение представлений о патофизиологических процессах, происходящих
при НК. Наибольшее признание в настоящее время получила нейрогуморальная модель
развития НК, где РААС и САС отводится ведущая роль. Положительный эффект иАПФ у
больных с НК обусловлен их способностью снижать пред– и постнагрузку на сердце.
Снижение преднагрузки выражается в венодилатации, уменьшении венозного возврата,
уменьшении конечно–диастолического объема левого желудочка, снижении давления в
системе легочных сосудов. Уменьшение постнагрузки выражается в снижении АД,
периферического сосудистого сопротивления. Это ведет к увеличению сердечного
выброса, уменьшению объемов сердца.
Клинические эффекты иАПФ (уменьшение одышки, увеличение переносимости
нагрузок) при ХСН зависят от исходной активности РААС. При высокорениновой НК
эффективность иАПФ превосходит 90%, при норморениновой приближается к 70%. Это
очень важно, так как при высокорениновой форме ХСН иАПФ являются единственным
средством эффективного лечения, а использование сердечных гликозидов,
вазодилататоров и мочегонных практически недейственно. В то же время иАПФ
эффективны и при начальных стадиях заболевания и при нормальной активности
плазменной (циркулирующей) РААС.
Широкомасштабные испытания, охватывавшие тысячи больных, несмотря на различия
в протоколах, критериях включения пациентов, степенях декомпенсации, в дозах
препаратов, с использованием разных иАПФ, показали способность всего класса
лекарственных препаратов не только улучшать самочувствие, но и повышать
выживаемость больных с ХСН. Кроме этого, исследования SAVE и
SOLVD prevention продемонстрировали, что при применении иАПФ в ранних
стадиях НК (у больных с левожелудочковой дисфункцией, сниженной ФВ, но при
отсутствии клинических симптомов застойной сердечной недостаточности) замедляют
прогрессирование сердечной недостаточности. Наряду с регрессией ГЛЖ лизиноприл
вызывает обратное развитие миокардиального фиброза – патологического процесса,
ведущего неизбежно к значительному нарушению диастолической функции сердца. В
проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании в течение 6 месяцев
сравнивалось действие лизиноприла и гидрохлортиазида у пациентов с АГ, ГЛЖ и
дисфункцией левого желудочка. На фоне лечения выявлено уменьшение объемной
фракции коллагена на 8,7% (р<0,05 по сравнению с гидрохлортиазидом), а также
объемной фракции маркера фиброза (гидроксипролина) в миокарде не 16,2% (р<0,0001
по сравнению с гидрохлортиазидом). Одновременно происходило улучшение
диастолической функции сердца, что выражалось в увеличении соотношения пикового
кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого
предсердия (Е/А) с 0,72 до 0,91 (р<0,05 по сравнению с гидрохлортиазидом) и
снижении времени изоволюмического расслабления с 123 мс до 81 мс (р<0,0002).
Одновременно было выявлено и статистически достоверное уменьшение диаметра
кардиомиоцитов. В другом исследовании 6–ти месячное лечение лизиноприлом больных
АГ выявило нормализацию сывороточной концентрации аминотерминального пептида
проколлагена III типа, что коррелировало со скоростью раннего трансмитрального
потока.
Причины сердечной недостаточности у пожилых пациентов не отличаются от
таковых в других возрастных группах. С возрастом отмечается увеличение
аортального сопротивления, особенно в случаях клинически выраженного аортального
стеноза, гипертрофия левого желудочка, снижение диастолического расслабления и
сократимости миокарда. Отложение амилоида в тканях сердца усугубляет эти
процессы. За исключением случаев аортального стеноза и других обструктивных
поражений сердца, применение иАПФ является эффективной терапией ХСН у пожилых.
Cледует учитывать, что у пациентов пожилого возраста снижена чувствительность
барорецепторов, поэтому применять иАПФ, особенно в сочетании с диуретиком,
необходимо в малых дозах для профилактики гипотензии (табл. 1).
Таким образом, иАПФ не только уменьшают выраженность симптомов НК у всех
групп больных с застойной сердечной недостаточностью, но и на 20–30% увеличивают
выживаемость пациентов. Поэтому применение иАПФ оправдано, начиная с ранних
стадий декомпенсации, а также при левожелудочковой дисфункции с ФВ менее 35%,
еще не сопровождающейся проявлениями ХСН.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
