|
Профессор Ю.А. Карпов
РКНПК МЗ РФ, Москва
Лечение больных, страдающих стенокардией и составляющих самую многочисленную
группу больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), по–прежнему находится в
центре внимания практических врачей. Основные цели в лечении таких больных – это
предотвращение возникновения инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти
(улучшение прогноза) и устранение или, по крайней мере, уменьшение симптомов
болезни (клинических и/или инструментальных признаков ишемии миокарда). Следует
также помнить о том, что для успешного лечения этой категории больных необходимо
корригировать факторы риска, способствующие развитию атеросклероза, являющегося
патоморфологическим субстратом ИБС [1,2].
Достижение целей в лечении стенокардии
Уровень ежегодной смертности у больных стабильной стенокардией составляет
2–3% и еще у 2–3% развивается нефатальный ИМ, что в целом среди других форм ИБС
позволяет рассматривать ее, как относительно доброкачественное состояние [1].
Однако, по данным ряда исследований, качество жизни многих из этих больных
низкое, со значительными ограничениями в повседневной жизни, главным образом
из–за возникающих приступов стенокардии [3]. Это указывает на необходимость
дальнейшего совершенствования подбора антиангинальной терапии и правильного
сочетания с процедурами реваскуляризации миокарда. Критериями успешного лечения
стенокардии является полное или почти полное устранение приступов стенокардии и
возвращение к нормальной активности (стенокардия I функционального класса –
болевые приступы только при значительных нагрузках) при минимальных побочных
явлениях [2].
Механизмы развития стенокардии (ишемии миокарда)
Ишемия миокарда возникает вследствие дисбаланса между доставкой кислорода и
потребностью в нем миокарда, который в случае стабильной стенокардии в
большинстве случаев обусловлен ограничением коронарного кровотока из–за
выраженного, а нередко и критического сужения одной из коронарных артерий
атеросклеротического происхождения. Наряду с этим установлено, что нарушение
баланса вазодилатирующих и вазоконстриктивных стимулов также могут существенно
изменить состояние тонуса коронарных артерий, «внося» дополнительный
динамический стеноз к уже имеющемуся фиксированному. Оптимальное лечение
стенокардии (устранение эпизодов ишемии миокарда) подразумевает восстановление
нарушенного баланса, и это достигается главным образом за счет назначения
препаратов, влияющих на гемодинамические параметры.
Антиангинальная (антиишемическая) терапия
В большинстве случаев врачи отождествляют лечение больных, имеющих приступы
стенокардии, с назначением антиангинальных средств. Подбор препарата, а также
его дозы, обычно осуществляется на основании жалоб больного, динамики
артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Лучше, если
для этих целей используют нагрузочные пробы или другие методы объективного
обследования больного. Необходимо во всех случаях стремиться не только к
использованию нагрузочных проб при постановке диагноза, но и для оценки (что не
менее важно) эффективности проводимой терапии [1]. Антиангинальная терапия может
проводиться как одним препаратом, так и при его недостаточном эффекте с
применением различных комбинаций.
Основные классы антиангинальных средств
Нитраты. Многие врачи начинают лечение стенокардии с назначения
нитратов. Эти препараты, уже давно использующиеся в клинической практике,
улучшают толерантность к нагрузке, увеличивают время до появления стенокардии и
уменьшают депрессию сегмента ST на ЭКГ при нагрузке [4]. В основе
антиишемического действия нитратов лежит значительное изменение гемодинамических
показателей: снижение пред– и постнагрузки левого желудочка, снижение
сосудистого сопротивления, в том числе коронарных артерий, снижение АД и
некоторые другие. Слабой стороной нитратов является развитие к ним толерантности
и побочные эффекты, затрудняющие их использование. Также неизвестно, улучшают ли
нитраты прогноз больного стабильной стенокардией при длительном применении, что
делает сомнительным целесообразность их назначения в отсутствие стенокардии
(ишемии миокарда). Во многих случаях нитраты применяются в периоды ухудшения
состояния или при увеличении нагрузок.
b–блокаторы. Этот класс препаратов является, пожалуй, самым
ценным в лечении всех форм ИБС. Не случайно, что в соответствии с методическими
рекомендациями в США лечение больного стенокардией должно начинаться с
назначения b-блокаторов. b-блокаторы уменьшают ЧСС и АД во время
нагрузки, задерживают или предотвращают развитие болей и ишемических изменений
ЭКГ [4]. При подборе дозы ориентируются на частоту приступов, обычно стараются
замедлить ЧСС до 55–60 уд/мин. В отсутствие противопоказаний (а их достаточно
много) надо стремиться к обязательному назначению b-блокаторов без внутренней
симпатомиметической активности всем больным после перенесенного ИМ, так как
установлено их благоприятное влияние на прогноз [1,2]. У больных стабильной
стенокардией без ИМ в анамнезе менее доказаны профилактические эффекты этого
класса препаратов. Необходимость контроля за назначением b-блокаторов и
встречающиеся побочные эффекты приводят к тому, что врачи не всегда используют
этот ценный класс препаратов [1].
Антагонисты кальция . Этот класс препаратов обычно назначается
при недостаточном антиангинальном эффекте нитратов или b-блокаторов. Антагонисты
кальция особенно показаны для лечения вазоспастической стенокардии. Это
препараты с различным гемодинамическим эффектом (группа дигидропиридинов и
препараты с ритм–замедляющими эффектами верапамил и дилтиазем) и соответственно
побочным действием, что необходимо учитывать в выборе препарата. Для длительного
лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется использовать
только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие новые
генерации антагонистов кальция. Хотя и предполагается благоприятное влияние
антагонистов кальция на течение атеросклероза (предупреждение развития новых
атеросклеротических бляшек), доказательства улучшения прогноза больных
стенокардией при их регулярном применении пока отсутствуют, и сейчас этот вопрос
изучается в крупных проспективных исследованиях.
Метаболизм миокарда и метаболические препараты . Возможности
нитратов, b-блокаторов и антагонистов кальция, оказывающих антиишемическое
действие через изменение гемодинамических параметров [4], как уже отмечалось
ранее [3], нередко оказываются недостаточными для предупреждения стенокардии.
Другой путь лечения ишемии миокарда, получивший название метаболического или
цитопротективного – повышение эффективности утилизации кислорода миокардиальной
тканью без влияния на показатели гемодинимики.
В непораженном миокарде АТФ, основной энергетический субстрат синтезируется в
процессе распада углеводов и жирных кислот, причем на долю последних приходится
около 60–80% образующегося АТФ [5]. Интенсивность внутриклеточного окисления
свободных жирных кислот (СЖК) прямо пропорциональна их концентрации в плазме
крови, а утилизация глюкозы и лактата находится в обратной зависимости от
содержания СЖК в крови. Образование АТФ – это энергозатратный механизм. Следует
отметить, что для синтеза определенного количества АТФ в процессе распада СЖК по
некоторым расчетам требуется на 10% больше кислорода, чем при окислении глюкозы.
В то же время в условиях развития ишемии миокарда всегда возникает дефицит
кислорода. Поэтому в создавшейся ситуации необходимо, с одной стороны,
стимулировать процесс окисления глюкозы, а с другой – ингибировать
b-окисление СЖК.
Путем ингибирования окисления СЖК и стимуляции окисления глюкозы можно
значительно улучшить энергетическое обеспечение сердечной деятельности, причем
без каких–либо изменений гемодинамики. С 1997 года в методических рекомендациях
Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной
стенокардии первый представитель этой группы – триметазидин –
официально рекомендован для лечения больных стабильной стенокардией [1]. Это
обусловлено тем, что в целом ряде хорошо контролируемых исследований показано,
что триметазидин как в монотерапии, так и в комбинации с любым классом
антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и
потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает
продолжительность физической нагрузки и время до появления депрессии сегмента ST
на ЭКГ [1,6].
Полученные в ходе экспериментального исследования данные [7] позволили более
точно установить механизм действия триметазидина – селективное угнетение
«длинноцепочечной» 3–кетоацил–КоА–тиолазы – последнего фермента, участвующего в
окислении СЖК. Значительное увеличение активности пируватдегидрогеназы
способствует сдвигу метаболизма в сторону окисления глюкозы, уменьшению ацидоза
в миокарде, обеспечивая тем самым защиту мембранных структур клетки и столь
необходимое в условиях ишемии сохранение сократительной функции миокарда.
Последнее время наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в
лечении ИБС и стабильной стенокардии. С одной стороны, этот подход позволяет
избежать неблагоприятных последствий при увеличении доз гемодинамических
активных средств (нитраты, b-блокаторы, антагонисты кальция) ввиду снижения АД,
брадикардии и т.д. С другой стороны, метаболически действующие препараты (триметазидин)
потенциально могут сохранить жизнеспособность миокарда (гибернирующий миокард)
до проведения операции по восстановлению коронарного кровотока. Эти данные были
недавно получены в ряде исследований с использованием метода стресс–эхокардиографии
у больных с документированным коронарным атеросклерозом и гибернацией миокарда
[8,9].
Хорошая переносимость и отсутствие противопоказаний для назначения
триметазидина является важным аргументом в пользу его более широкого применения
особенно у лиц пожилого возраста, в сочетании с сахарным диабетом [10,11] и
другими заболеваниями. Пока отсутствуют данные о влиянии триметазидина на
отдаленный исход ИБС, поэтому трудно судить о целесообразности его назначения в
отсутствие стенокардии или эпизодов безболевой ишемии миокарда.
Важным этапом в проведении цитопротективной терапии у больных стабильной
стенокардией стало появление новой лекарственной формы препарата –
триметазидина МВ . Эта лекарственная форма (35 мг в таблетке)
позволяет сократить прием препарата до 2–х раз в день, что должно существенно
повысить приверженность больных к лечению. С другой стороны, значительно
увеличивается продолжительность периода, в течение которого концентрация
триметазидина в крови выше, чем 75% от максимальной, и уменьшаются колебания
действующего вещества в крови. Все это должно существенно улучшить
антиангинальный (антиишемический) контроль при лечении ИБС. Уже первые
клинические исследования [12] продемонстрировали высокие антиангинальные
свойства триметазидина МВ.
Завершая раздел, посвященный монотерапии стабильной стенокардии, следует
отметить, что сравнительные исследования не смогли показать какое–либо
преимущество одного класса антиангинальных средств над другим [13]. В частности,
мета–анализ всех сравнительных исследований между b-блокаторами и антагонистами
кальция не выявил значимых различий в силе антиангинального действия или
продолжительности нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм [2].
Комбинированная терапия
Синергические механизмы действия различных классов антиангинальных препаратов
являются основой для оценки их комбинаций. При лечении больного стабильной
стенокардией врач вынужден часто использовать различные комбинации
антиангинальных средств ( b-блокаторы, нитраты и антагонисты кальция).
Например, по данным обзора ведения амбулаторных больных с ИБС в различных
регионах США, около 65% получали более одного сердечно–сосудистого препарата
[3]. Вместе с тем их аддитивные эффекты подтверждены далеко не во всех
исследованиях [1,2,14]. Как следствие, в методических рекомендациях Европейского
общества кардиологов 1997 г. указывается, что при неэффективности одного
антиангинального препарата вначале лучше оценить действие другого, а уже
затем использовать комбинации [1].
Цитопротекторы в комбинированной терапии. В этой ситуации особенно
перспективно включение в комбинированное лечение больных стенокардией препарата
метаболического (цитопротективного) действия триметазидина, тем более, что
имеются многочисленные свидетельства эффективности такого подхода. Ранее было
показано, что при совместном назначении триметазидина с антагонистом кальция
дилтиаземом отмечается аддитивный антиангинальный эффект [15]. В другом
клиническом исследовании [16] комбинация метаболического препарата триметазидина
с пропранололом также оказалась значительно более эффективной, чем комбинация
этого b-блокатора с нитратом.
По данным исследования ТАСТ , первого в нашей стране
многоцентрового исследования эффективности триметазидина в лечении стенокардии
напряжения [17] с участием 177 больных, рандомизированных в группы плацебо и
триметазидина, присоединение цитопротективного средства к проводимой
антиангинальной терапии (в основном нитратами и b-блокаторами) оказалось
эффективным и безопасным. Следует отметить, что получены доказательства
эффективности по самым строгим критериям – увеличение продолжительности нагрузки
до появления депрессии сегмента ST на 1 мм. Российское исследование подтвердило
результаты исследования в Польше – TRIMPOL II [18], где
триметазидин присоединялся к недостаточно эффективной терапии метопрололом и это
сопровождалось достоверным улучшением нагрузочных параметров по сравнению с
группой плацебо. В другом отечественном исследовании добавление триметазидина в
дозе 60 мг в сутки в течение 2–х месяцев к антиангинальной терапии у больных с
ИБС в сочетании с нарушениями углеводного обмена (в основном с сахарным диабетом
2 типа) не только увеличивало время нагрузки до появления депрессии сегмента ST
до 1 мм, но и достоверно снизило содержание фактора Виллебранда, являющегося
маркером повреждения сосудистого эндотелия [11].
В российском многоцентровом исследовании ТРИУМФ изучалось
антиангинальное действие триметазидина МВ, присоединенного к недостаточно
эффективной терапии у больных стабильной стенокардией. В это исследование было
включено 846 больных стабильной стенокардией. Наряду с изучением
антиангинального действия триметазидина МВ оценивалось качество жизни как самим
больным, так и врачом с помощью специальных опросников. Предварительные
результаты исследования ТРИУМФ указывают на значительное улучшение состояния
больных, уменьшение приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине.
Заключение
Классический подход с назначением антиангинальных средств гемодинамического
действия не всегда обеспечивает оптимальный результат. Коррекция изменений
метаболизма миокарда, которые ассоциируются с ишемией миокарда, является
перспективным терапевтическим подходом в лечении ИБС. Препарат метаболического (цитопротективного)
действия триметазидин эффективен и хорошо переносится, особенно в группах
высокого риска развития осложнений, таких как больные с сахарным диабетом, лица
пожилого возраста и с дисфункцией левого желудочка. Имеются многочисленные
доказательства улучшения контроля за ишемией миокарда при присоединении
триметазидина к другим антиангинальным препаратам. Внедрение в клиническую
практику новой лекарственной формы триметазидина МВ в таблетках по 35 мг дважды
в сутки будет способствовать дальнейшему укреплению позиций этого цитопротектора,
обеспечивая более благоприятный фармакокинетический профиль, лучшую
приверженность лечению и надежный антиангинальный эффект, о чем свидетельствуют
результаты уже первых клинических исследований.
Литература:
1. Task force of the European Society of Cardiology. Management of stable
angina. Eur. Heart J. 1997; 18: 394–413.
2. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the management of patients with chronic
stable angina–summary article. A Report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
(Committee on the management of patients with chronic stable angina).
www.acc.org
3. Pepine CJ, Abrams J, Marks RG, et al. Characteristics of a contemporary
population with angina pectoris. Am J Cardiol 1994; 74: 226 – 231.
4. Метелица ВИ. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых
лекарственных средств. М., «Медпрактика», 1996: С.54–211
5. Stanley WC. Changes in cardiac metabolism: a critical step from stable
angina to ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 3(Suppl O): 2 – 7.
6. Сыркин АЛ, Долецкий АА. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца.
Клиническая фармакология и терапия 2001; 10(1): 1 – 4.
7. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug
trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to
glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long–chain 3–ketoacyl coenzyme A
thiolase. Circ Res. 2000; 86: 580–588.
8. Lu C, Dabrowski P, Fragasso G, et al. Effects of trimetazidine on ischemic
left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J
Cardiol 1998; 82: 898 – 901.
9. Belardinelli R, Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile
response of chronically dysfunctional myocardium to low–dose dobutamine in
ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 22: 2164 – 2170.
10. Szwed H, Pachocki R, Donzal–Bochelska M, et al. The anti–ischemic effects
and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients: a substudy from
TRIMPOL – I. Cardiovasc Drug Ther 2000;
11. Федоткина ЮА, Добровольский АБ, Титаева ЕВ и соавт. Применение
триметазидина при ишемической болезни сердца в сочетании с сахарным диабетом.
Сахарный диабет 2002; № 2: 1–8.
12. Sellier P, et al. Cardiovasc Drugs Ther 2001; 15(Suppl): 81.
13. Klein W. Treatment patterns in stable angina: objectives and reality. Eur
Heart J. 2001; 3 (Suppl O): 8 – 11.
14. Jackson G. Stable angina: maximal medical therapy is not the same as
optimal medical therapy. Int J Clin Pract 2000; 54: 351.
15. Manchanda S, Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and
diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: 353 – 357.
16. Michaelidis A, Spropoulos K, Dimopoulos K, et al. Antianginal efficacy of
the combination of trimetazidine–propranolol compared with isosorbide dinitrate–propranolol
in patients with stable angina. Clin Drug Invest 1997; 13: 8 – 14.
17. Жарова ЕА, Лепахин ВК, Фитилев АМ и соавт. Триметазидин в комбинированной
терапии стенокардии напряжения (TACT). Сердце, 2002; 1, N 3: стр.
18. Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, et al. Combination treatment in stable
effort angina using trimetazidine and metoprolol. Results of randomized,
double–blind, multicenter study (TRIMPOL II). Eur Heart J. 2001; 22: 2267 –
2274.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
