Изменение внутрисосудистой активности тромбоцитов больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и его коррекция ловастатином (Медостатином®)

Полагают, что одним из важнейших компонентов МС является дислипопротеидемия, способствующая внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) [1]. Следовательно, оптимизация липидного спектра крови будет способствовать нормализации внутрисосудистой активности тромбоцитов и реологических свойств крови. Представляется оправданным применение у больных АГ с МС блокаторов ГМК К_оА редуктазы статинов [8]. Следует отметить, что в доступной литературе нам не удалось встретить работ по исследованию характера влияния статинов на внутрисосудистую активность тромбоцитов.

Цель работы: сравнить эффективность терапевтического влияния симвастатина и ловастатина на дислипидемию и нарушения внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с метаболическим синдромом.

Обследовано 39 больных АГ 1-3 степени, риск 3-4, в т.ч. 12 мужчин и 27 женщин среднего возраста (критерии ВОЗ/МОАГ (1999). По поводу АГ больным назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл и каптоприл) в общепринятых дозах. Имевшийся у больных кластер метаболического синдрома включал в себя АГ, НТГ, гиперлипидемию IIб типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м², отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). В группу контроля вошел 21 здоровый человек аналогичного возраста. Комплекс обследований состоял из определения антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ). Взятие крови осуществлялось в утренние часы, натощак. Определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы "Витал Диагностикум", общие липиды (ОЛ) набором фирмы "Лахема" (Брно, Чешская республика), ХС ЛПНП рассчитывали по W. Friedwald et al. [13], ХС ЛПОНП по формуле (содержание ТГ/5). Уровень общих фосфолипидов (ОФЛ) определяли по содержанию фосфора [7]. Результаты оценивали по критериям атерогенности сыворотки, рекомендованным Национальной программой США по холестерину для взрослых лиц, Европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [12,14,15]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) [3], ТБКактивных продуктов набором фирмы ООО "АгатМед" и антиокислительной активности (АОА) жидкой части крови [2]. В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах определяли содержание холестерина энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы "Витал Диагностикум" и фосфолипидов по фосфору [7]. Для косвенной оценки обмена арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах, а также активности в них циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы использованы три пробы переноса по методу Ермолаевой Т.А. и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на ФЕКе [6]. Подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева [4]. Морфологическая внутрисосудистая активность тромбоцитов (ВАТ) определялась визуально с использованием фазовоконтрастного микроскопа [10], по Шитиковой А.С. и соавт. (1997). Оценка степени коррекции внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с МС при помощи статинов проводилась в двух однородных сравнимых группах. 19 пациентам назначался симвастатин в дозе 5 мг вечером во время еды в течение 1 мес., 20 больных принимали ловастатин (Медостатин, производства Медокеми Л.Т.Д., ЛимассолКипр). В конце 4х нед. курса лечения производилась отмена препаратов с повторным обследованием пациентов через 1 мес. Статистическая обработка результатов проведена с использованием tкритерия Стьюдента и корреляционного анализа [11].

Терапия симвастатином сопровождалась некоторыми побочными эффектами: запором и болезненностью в области живота (26,3%), тошнотой (10,5%), нарушением сна (52,6%), повышением печеночных трансаминаз в 2 раза в 100% случаев. При назначении ловастатина побочных эффектов не было выявлено.

Применение симвастатина и ловастатина у больных АГ с МС на протяжении 4 недель не сопровождалось достоверной динамикой антропометрических показателей, что свидетельствует о сохранении у них объема висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния статинов на жировые депо.

У больных была выявлена гиперлипидемия IIб типа и активация СРО липидов плазмы (табл. 1). Ловастатин способствовал большей, чем симвастатин по всем оцененным параметрам: оптимизации липидного спектра (p<0,01), снижая в крови ОЛ 7,6±0,02 г/л, уровень холестерина и триглицеридов (5,5±0,01 ммоль/л и 2,44±0,009 ммоль/л, соответственно), уменьшая концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (3,77±0,01 ммоль/л и 0,49±0,002 ммоль/л, соответственно) и повышая содержания ХС ЛПВП и ОФЛ (1,30±0,003 ммоль/л и 2,04±0,01 ммоль/л, соответственно). Оптимизация липидного обмена на фоне ловастатина подтверждена выраженной положительной динамикой градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атерогенности плазмы.

У больных на фоне лечения ловастатином выявлена положительная динамика липидного состава тромбоцитов и, в частности, снижение уровня ХС в мембранах (0,79±0,001 мкмоль/10⁹ тр.), повышение ОФЛ (0,40±0,001 мкмоль/10⁹ тр.), снижение градиента ХС/ОФЛ мембран тромбоцитов (1,97±0,005). В то же время в группе больных, принимавших симвастатин, результаты были менее выражены (p<0,01): ХС мембран тромбоцитов 0,89±0,001 мкмоль/10⁹ тр., ОФЛ 0,38±0,001 мкмоль/10⁹ тр., а соотношение ХС/ОФЛ мембран кровяных пластинок 2,34±0,008.

Корреляционный анализ выявил прямую связь средней силы (r=0,51, t =3,40) между уровнем ОХС плазмы и ХС мембран тромбоцитов (r=0,60, t=3,80). Зарегистрирована прямая корреляционная связь средней силы между степенью снижения ОХС плазмы и ХС мембран тромбоцитов у больных на фоне применения симвастатина (r=0,64, t=3,91) и сильная прямая связь аналогичных параметров у больных при приеме ловастатина (r=0,73, t=4,20).

На фоне лечения больных статинами отмечалась положительная динамика исследованных аспектов тромбоцитарного гемостаза, при этом количество тромбоцитов и их ретрактильная функция не изменились. Укороченная длительность кровотечения у них в исходном состоянии (80,0±0,30 с., в контроле 139,0±1,5 с.) претерпела положительную динамику и составила на фоне приема ловастатина через 1 мес. 97,0±0,25 с. (p<0,01), против 91,0±0,35 с. при назначении симвастатина.

Коррекция синтеза холестерина у больных с помощью ловастатина характеризовалась более выраженным снижением интенсивности арахидонового обмена в тромбоцитах по данным трех проб переноса. Уменьшение тромбоксанообразования в простой переносной пробе наступало в результате снижения активности ключевых ферментов обмена АА в тромбоцитах (циклооксигеназы до 80,0±0,09% и тромбоксансинтетазы до 72,0±0,14%). В контроле аналогичные показатели составили 67,9±0,13% и 57,4±0,17% соответственно. Вероятно, снижение холестеринемии и ХС в мембранах тромбоцитов, а также уменьшение их активности вызывает понижение генерации тромбопластина в сосудистом русле больных и уменьшает активность плазменного гемостаза, нивелируя риск тромботических осложнений.

Более эффективная коррекция ловастатином обмена липидов и тромбоцитарных нарушений у больных способствовала выраженной оптимизации ВАТ (табл. 2). Так, в частности, отмечалось увеличение в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок, снижение активированных тромбоцитов (32,0±0,16%) за счет уменьшения всех их разновидностей (дискоэхиноцитов, сфероцитов, сфероэхиноцитов и биполярных форм). Уменьшилось количество свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов до 80,0±0,11%, средних и больших агрегатов до 2,0±0,04%, число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты (7,5±0,05%). Эти данные свидетельствуют о преимущественном влиянии ловастатина на микроциркуляцию у больных АГ с МС.

Ловастатин и симвастатин снижают гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, регулируя образование эндогенного холестерина у больных АГ с МС, однако применение ловастатина было более эффективно. Отсутствие влияния статинов на антропометрические характеристики, т.е. жировые депо, означает, что для уменьшения массы тела, нивелирования ИР и коррекции гиперлипидемии назначение ловастатина должно сочетаться с гипокалорийной диетой и физическими нагрузками.

Снижение синтеза холестерина ведет к ингибированию СРО в жидкой части крови и уменьшению риска развития тромбозов. Снижение уровня холестерина в крови сопровождается уменьшением содержания ХС в мембранах кровяных пластинок. Оптимизация градиента ХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов обусловлена коррекцией статинами дислипидемии и уменьшением включения ХС в тромбоцитарные мембраны, а также прямым воздействием препаратов на кровяные пластинки, особенно ловастатина. Основным механизмом этого являются рецепторные перестройки мембран тромбоцитов, нормализация активности ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах и уменьшение образования в них тромбоксана, что, вероятно, способствует антитромботическому эффекту исследованных статинов, преимущественно у ловастатина.

Улучшение показателей ВАТ у больных на фоне приема ловастатина говорит о позитивном его влиянии на микроциркуляцию в результате влияния на обменные процессы, ослабления пероксидации липидов, подавления дислипидемии, оптимизации градиента ХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов и облегчении механизмов рецепции сигнала с мембраны и передачи его внутрь тромбоцитов. Иными словами, ловастатин способен нормализовать состояние первичного гемостаза.

Корреляционный анализ выявил тесные взаимосвязи между содержанием ХС в плазме и тромбоцитах. Высокий уровень ХС в кровяных пластинках способствовал усилению ВАТ путем подавления антиоксидантного потенциала защиты плазмы, активации в ней ПОЛ на фоне тромбоксанемии. При отсутствии прямого дезагрегирующего действия ловастатин уменьшает ВАТ, опосредуя свое действие через нормализацию обменных процессов и прямое влияние на тромбоциты, превосходя по эффективности другого представителя группы статинов симвастатина.

Ослабление ВАТ, сочетающееся со снижением гиперхолестеринемии и синдрома пероксидации, особенно под влиянием ловастатина, говорит о его преимуществе перед симвастатином в плане первичной профилактики тромботических осложнений. Терапия ловастатином должна быть продолжительной, т.к. положительное действие препарата на тромбоцитарный гемостаз больных АГ с МС постепенно нивелируется после его отмены. Для снижения массы тела у лиц с АГ и МС ловастатин необходимо сочетать с немедикаментозными средствами лечения.

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечнососудистый синдром. СПб:Изд. СПб. ГМУ;1999. 203с.

2. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск. 2000. 167 с.

3. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови. // Лабор. дело. 1983. №3. С.33-36.

4. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под ред. Петрищева Н.Н., Папаян Л.П. СПб.: 1999. 117 с.

5. Ермолаева Т.А., Головина О.Г., Морозова Т.В. и др. Программа клиниколабораторного исследования больных тромбоцитопатиями. СП.б.: 1992. 25с.

6. Захария Е.А., Кипах М.В. Упрощенный способ определения агрегации и дезагрегации тромбоцитов. // Лабораторное дело. 1989. №1. С.36-38.

7. Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. Минск ДБеларусь" 1982.

8. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий. // Сердце. 2002. Т.1,№3. с.113-118.

9. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер. архив 1998; 12: 19-23.

10. Шитикова А.С., Тарковская Л.Р., Каргин В.Д. Метод определения внутрисосудистой активации тромбоцитов и его значение в клинической практике. // Клинич. и лабор. диагностика. 1997. № 2. с. 23-35.

11. Углова М.В., Углов Б.А., Архипов В.В. и др. Применение методов морфометрии и статистического анализа в морфологических исследованиях. Куйбышев. 1982.46 с.

12. Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM), results of followup at 8 years. //European Heart Journal 1998.Vol. 19.P. 311.

13. Fridwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of lowdensitylipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clinical Chem. 1972. Vol. 18. P. 499-502.

14. Pyorala K., De Backer G., Graham J. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Task Forse of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Socienty of Hypertension. // European Heart Journal. 1994. Vol.15. P. 1300-1331.

15. Report of the National Cholesterol Education program: expert panel on detection, evalution and treatment of high blood cholesterol in adults.// Arch intern. Med. 1988.Vol.148.P. 36-69