Клиническое применение статинов

В 90х годах прошлого века выполнена серия рандомизированных проспективных клинических исследований первичной и вторичной профилактики атеросклероза (4S, 1994; WOSCOP, 1995; CARE, 1996; PostCABG, 1997; LIPID, 1998; AFCAPS/TexCAPS, 1998), в которых показано, что терапия статинами может значительно снизить заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и сахарного диабета [3,6-13]. По данным ВОЗ [14], в настоящее время этими препаратами постоянно лечатся 25 млн. больных, и их применение показано еще 200 млн. человек.

Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 22-42% и ХС ЛПНП на 27-60% в зависимости от суточной дозы (таблица 1) [15-22], причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП на 67%. Отмечается также снижение аполипопротеинов В и Е в плазме на 15-25%. У больных с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (ГЛП IIa, IIb) назначение статинов в дозе 20-80 мг/сутки ведет к стабильному снижению общего ХС и ХС ЛПНП на 30%-47%, ТГ на 20%-40% и повышению ХС ЛПВП на 5%-15% [23,24]. В результате такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня, наибольшее снижение ТГ наблюдается у больных с выраженной триглицеридемией [25]. Высокая гиполипидемическая эффективность статинов позволяет во многих случаях более либерально относиться к соблюдению диеты, что улучшает качество жизни больных.

В результате лечения симвастатином снизились коронарная смертность на 18% (p<0,0005), смертность от других сосудистых причин на 16% (p=0,07), общая смертность на 13% (p<0,0003). Частота несмертельного инфаркта миокарда снизилась на 38% (p<0,0001), значительно уменьшилось число случаев госпитализации по поводу нестабильной или прогрессирующей стенокардии (с 10,0% в группе плацебо до 8,6% в группе симвастатина, p=0,0003). Существенно снизилась также необходимость в проведении любых операций реваскуляризации (на 24%, p<0,0001), в том числе шунтирования коронарных артерий на 27,3% (p<0,0001), коронарной ангиопластики на 33,3% (p<0,0001), эндартерэктомии или ангиопластики сонных артерий на 50% (p=0,0003).

Лечение симвастатином сопровождалось высоко достоверным снижением новых случаев ишемического инсульта на 30% (p<0,0001) и случаев преходящей церебральной ишемии на 17% (p=0,02), при этом не было существенной разницы по частоте геморрагического инсульта.

Благоприятные эффекты лечения симвастатином наблюдались в различных подгруппах больных, независимо от пола, возраста, сопутствующих заболеваний, исходного липидного спектра крови. Так, высокодостоверное снижение частоты суммарного показателя крупных сосудистых событий (коронарная смерть, инфаркт миокарда, инсульт, операция реваскуляризации) отмечено как у мужчин (на 21,7%), так и у женщин (на 18,6%). Если у больных моложе 65 лет (n=4903) риск снизился на 23,5%, то в подгруппе 1263 больных, которые в начале исследования были в возрасте 7580 лет, а к концу исследования достигли возраста 8085 лет, снижение риска по сравнению с подгруппой плацебо составило 28,5% (p=0,0002). У больных без диагноза ИБС в начале исследования риск сосудистых осложнений снизился на 25% (p<0,0001), в том числе у больных с цереброваскулярными заболеваниями на 21% (p=0,001), перемежающейся хромотой на 19% (p<0,0001), сахарным диабетом на 26% (p<0,0001).

Снижение риска сердечнососудистых заболеваний наблюдалось независимо от исходного уровня ХС и ТГ. Так, значительное снижение риска (на 21%, p<0,0001) отмечено у 6793 больных с исходным уровнем ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л (<116 мг/дл) и даже у 3421 больных с исходным ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл, на 22%, p=0,0006). Снижение риска сосудистых осложнений на 23,4% (p<0,0001) отмечено и в подгруппе больных с исходным уровнем общего ХС <5,0 ммоль/л (<193 мг/дл). Благоприятный эффект симвастатина реализовался также независимо от исходного уровня креатинина (вдиапазоне от нормального до 200 мкмоль/л), курения, артериальной гипертонии, сопутствующего лечения ацетилсалициловой кислотой, бетаадреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Таким образом, суммарное снижение риска повторных осложнений коронарного атеросклероза у больных ИБС, лечащихся современными средствами вторичной профилактики ИБС, может достигать 75-80% [27] .

Длительное время противоречивым оставался вопрос о назначении статинов лицам старше 70 лет. В исследование PROSPER [28] были включены мужчины (n=2804) и женщины (n=3000) в возрасте 70-82 лет (средний возраст 75 лет), из которых 44% имели клинические проявления атеросклероза, а у остальных был повышенный риск его развития. Пациенты были рандомизированы на группы лечения правастатином 40 мг/сутки (n=2891) и плацебо (n=2913). Исходный уровень ХС был в пределах 4,0-9,0 ммоль/л, наблюдение продолжалось в среднем 3,2 лет, основным критерием эффективности лечения (первичной точкой) считали суммарное количество умерших от коронарных причин, нефатального инфаркта миокарда и общего числа инсультов. Правастатин снизил концентрацию ХС ЛПНП в крови на 34%, при этом число первичных сосудистых событий составило 408 в сравнении с 473 в группе плацебо (относительный риск [ОР] 0,85, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,74-0,97, p=0,014). Суммарная частота коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда также достоверно снизилась (ОР 0.8-1, 95% ДИ 0,69-0,94, p=0,006). Смертность от ИБС снизилась на 24% (p=0,043). Риск инсульта и транзиторных приступов ишемии мозга снизился статистически не достоверно, не наблюдалось положительного влияния правастатина на познавательные функции мозга. В течение периода наблюдения в группе больных, принимавших правастатин, частота раковых заболеваний увеличилась на 25% (p=0,02). Включение полученных данных в метаанализ всех рандомизированных клинических исследований правастатина и других статинов не показало увеличения риска развития рака.

Положительное влияние статинов на динамику атеросклероза коронарных [29-32], сонных [33-35] и периферических артерий [36] показано по данным повторных ангиографических и ультразвуковых исследований диаметра артерий и толщины их стенок.

При лечении статинами с ангиографическим контролем стало очевидным, что статины, кроме гиполипидемического действия, вызывают ряд других эффектов, положительно влияющих на морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больного атеросклерозом. Лечебное действие статинов может быть связано со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их наклонности к разрыву, улучшением эндотелиальной функции, уменьшением наклонности коронарных артерий к спастическим реакциям, подавлением реакций воспаления. Статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих наклонность к образованию тромбов вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, концентрацию фибриногена, PAI1 [36-45].

Для профилактики и лечения атеросклероза необходимы препараты, обладающие хорошей переносимостью при длительном применении. Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2%). Чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе), относительно редко (у 0,1-1,0% больных) наблюдаются кожная сыпь, зуд. Со стороны центральной нервной системы возможны расстройства сна, концентрации внимания.

При лечении высокими дозами статинов возможно развитие лекарственного гепатита [46] с 3кратным повышением аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови (примерно у 1% больных). Клинически при этом отмечается слабость, отсутствие аппетита, потеря веса. При своевременной диагностике и отмене препарата симптомы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз может сохраняться в течение нескольких недель. Однако гепатит редко встречается при назначении обычных терапевтических доз статинов (в пределах 10-40 мг). Если трансаминазы увеличиваются не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмена статинов не требуется.

Еще более редко повышается уровень креатинфосфокиназы, что может сопровождаться симптомами миопатии (диффузные миалгии, размягчение мышц, увеличение уровня креатинфосфокиназы более 1000 ед/л, возможна почечная недостаточность), что требует отмены препарата [47]. Риск миопатий увеличивается у больных, получавших одновременно другие гиполипидемические препараты (фибраты, никотиновая кислота); иммунодепрессанты у больных после трансплантации сердца или почек; противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол); некоторые антибиотики класса макролидов (эритромицин, кларитромицин); антидепрессанты. Многие лекарственные взаимодействия статинов являются результатом подавления или индукции изоферментов цитохрома Р450, которые осуществляют метаболизм более половины всех применяемых в клинической практике медицинских препаратов. Конкуренция с другими лекарствами на уровне ферментативных реакций может привести к увеличению концентрации статинов в крови и появлению побочных действий. Статины могут снижать концентрацию эндогенного коэнзима Q₁₀, что может вести к нарушению митохондриального энергетического метаболизма и развитию миопатии. В связи с этим имеются предложения сочетать лечение статинами с дополнительным приемом убихинона, однако целесообразность такой терапии требует проверки в клинических испытаниях.

Частота отмены препарата изза побочных действий менее 2%. Лечение статинами рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состояния больного, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Лечение статинами не оказывает клинически значимого влияния на синтез стероидных гормонов надпочечников и половых желез.

Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия (варфарин) на фоне лечения ловастатином, флувастатином. В таких случаях для достижения должного противосвертывающего эффекта используют меньшие дозы антикоагулянтов, более частый контроль показателей свертываемости крови. Не отмечено клинически значимого влияния симвастатина, правастатина и аторвастатина на антикоагулянтные эффекты варфарина.

Противопоказанием к назначению статинов являются активные патологические процессы в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов (более чем на 50% выше нормальных значений), индивидуальная непереносимость к препарату, беременность и кормление грудью. Для обеспечения безопасности лечения необходим биохимический контроль ежемесячно в период подбора дозы (первые 2-3 месяца), в период поддерживающей терапии биохимические анализы можно делать 1 раз в 3-6 месяцев. Более тщательный контроль функционального состояния печени необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя.

Статины полезны в лечении большинства гиперлипидемий. Наиболее эффективны они у больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии, у которых на фоне лечения почти вдвое увеличивается количество ЛПНПрецепторов при небольшом изменении скорости синтеза ЛПНП. Хорошие результаты получены при коррекции полигенной первичной гиперхолестеринемии, семейной комбинированной ГЛП, вторичной ГЛП у больных с сахарным диабетом и нефротическим синдромом. Показано, что статины могут быть полезны в лечении ГЛП III типа, а также у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых полностью отсутствуют ЛПНПрецепторы.

Противопоказанием к назначению статинов являются активные патологические процессы в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов (более чем на 50% выше нормальных значений), индивидуальная непереносимость к препарату, беременность и кормление грудью.

Если монотерапия статинами не позволяет достигнуть желаемого уровня липидов плазмы крови, возникает вопрос о выборе оптимальных комбинаций препаратов с различными механизмами действия. Эффективным и безопасным является сочетание статинов с секвестрантами желчных кислот, что дает возможность снизить ЛПНП на 50-60%. Комбинация статинов с холестирамином теоретически обоснована и дает выраженный гиполипидемический эффект даже у больных с тяжелой наследственной гиперхолестеринемией. Во избежание связывания с секвестрантами желчных кислот рекомендуется принимать статины, по меньшей мере, через 4 ч после приема холестирамина. Еще более перспективным выглядит сочетание статинов с ингибиторами всасывания холестерина в кишечнике [48, 49]. Хотя комбинации статинов с фибратами или никотиновой кислотой показали высокую эффективность в коррекции нарушений липидного обмена при испытаниях длительностью до 2 лет, их безопасность при более длительном лечении не изучена.

Американский комитет по пищевым продуктам и лекарствам в 1990 г. высказался против использования комбинации ловастатинфибраты на основании анализа 12 случаев миозита или рабдомиолиза [50]. Но в последующие годы с применением других статинов было признано, что комбинация статинов с фибратами безопасна и эффективна [51,52]. Однако длительность наблюдений в этих исследованиях не превышала 1 года. Препарат церивастатин был запрещен к применению в августе 2001г. именно изза участившихся случаев рабдомиолиза при сочетании его с гемфиброзилом. Хотя абсолютный риск развития рабдомиолиза при комбинации статинов с фибратами невелик, при этом необходимо тщательное мониторирование клинического состояния больного и ферментов крови.

В заключение необходимо сказать, что в настоящее время имеется довольно широкий выбор лекарственных препаратов, позволяющих нормализовать различные нарушения метаболизма липидов и липопротеидов, что делает реальной задачу замедления развития атеросклероза или его регрессии у значительной части больных, пораженных этим заболеванием.

1. Оганов Р.Г., Перова Н.В. Современные подходы к диагностике и коррекции дислипопротеидемий. Кардиология, 1989, N 10, стр. 15- 22.

2. Adult Treatment Panel III. Summary of third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA, 2001, 285: 2486- 2497.

3. Pedersen T.R., Kjekshus J., Olson A.G. et al. 4S results support AHA guidelines to reduce LDLcholesterol to less than 100 mg/dl in patients with CHD. Circulation, 1997, 96 (Suppl. I): 717.

4. Boden W., Pearson T. Raising low levels of high density lipoprotein cholesterol is an important target for therapy. Am. J. Cardiol., 2000, 85: 645- 650.

5. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М., 2000, 411 стр.

6. Pedersen T.R., Kjekshus J., Pyorala K. et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am. J. Cardiol., 1998, 81: 333- 335.

7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Baseline serum cholesterol and treatment effect in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1995, 345: 1274- 1275.

8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383 -1389.

9. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 1996, 335: 1001- 1009.

10. The LIPID study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. NEJM, 1998, 339: 1349- 1357.

11. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low density lipoprotein cholesterol levels and lowdose anticoagulation on obstructive changes in saphenousvein coronary artery bypass grafts. NEJM, 1997, 336: 153 -162.

12. Shepherd J., Cobble S.M., Ford J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1301- 1307.

13. Downs M.J. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol level. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA, 1998, 279: 1615- 1622.

14. MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: early safety and efficacy experience. Eur. Heart J., 1999, 20: 72541.

15. Лякишев А.А., Кухарчук В.В., Титов В.Н. и соавт. Оценка гиполипидемических эффектов ловастатина при первичной гиперхолестеринемии. Многоцентровое исследование. Кардиология, 1993, 11: 48- 54.

16. Оганов Р.Г., Ахмеджанов Н.М. Аторвастатин новый ингибитор ГМГКоАредуктазы для лечения атеросклероза и гиперлипидемий. Кардиология, 2000, 7: 62 -67.

17. Illingworth D.R., Erkelens D.W., Keller U. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic efficacy of lovastatin, pravastatin, and simvastatin. Lancet, 1994, 343: 1554- 1555.

18. Roberts W.C. The rule of 5 and the rule of 7 in lipidlowering by statin drugs. Am. J. Cardiol., 1997, 82: 106 -107.

19. Marz W, Wollschlager H, Klein G. et al. Safety of lowdensity lipoprotein cholesterol reduction with atorvastatin versus simvastatin in a coronary heart disease population (the TARGET TANGIBLE Trial). Am. J. Cardiol., 1999, 84: 7 13.

20. Jones P. et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin, simvastatin, pravastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (CURVES Study). Am. J. Cardiol., 1998, 81: 582 -587.

21. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.H. et al. Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin. Arterioscl. Thromb., 1995, 15: 678- 685.

22. Dart A. et al. A multicenter, doubleblind, oneyear study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 1997, 80: 39 44.

23. BakkerArkema R.G., Davidson M.H., Goldstein J.L. et al. Efficacy and safety of a new HMGCoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA, 1996, 275: 128- 133.

24. Boccuzzi S.J., Bocanegra T.S., Walker J.F. et al. Longterm safety and efficacy profile of simvastatin. Am. J. Cardiol., 1991, 68: 1127- 1131.

25. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Effect of statins on triglyceride level. Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): 27B 31B.

26. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 highrisk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2002, 360: 722.

27. Yusuf S. Lancet 2002, 360: 2.

28. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet, 2002, 360: 162330.

29. Brown G., Albers J.J., Fisher L.D. et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipidlowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N. Engl. J.Med., 1990, 323: 1289- 1298.

30. Bestehorn H.P., Rensing U.F.E., Roskamm H. et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. Eur. Heart J., 1997, 18: 226- 234.

31. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre AntiAtheroma Study (MAAS). Lancet, 1994, 344: 633 638. [Erratum. Lancet, 1994, 344: 762].

32. Blankenhorn D.H. et al. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann. Intern. Med., 1993, 119: 969- 976.

33. Furberg C.D., Adams H.P., Applegate W.B. et al. for the ACAPS Research Group. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation, 1994, 90: 1679 -1687.

34. Crouse J.R., Byington R.P., Bond M.G. et al. Pravastatin, lipids and atherosclerosis in carotid arteries (PLACII). Am. J. Cardiol., 1995, 75: 455- 459.

35. Mercuri M., Bond M.G., Sirtori C.R. et al. Pravastatin reduces carotid intimamedia thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic mediterranean population: the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study. Am. J. Med., 1996, 101: 627- 634.

36. Salonen R., Nyyssonen K. Porkkala E. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A populationbased primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation, 1995, 92: 1758 -1764.

37. Brown B.G., Zhao X.Q., Sacco D.E. et al. Lipid lowering and plaque regression: new insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation, 1993, 87: 1781-1791.

38. Pitt B., Furberg C., McGovern M. et al. Reduction in cardiovascular events during treatment with pravastatin: pooled analysis from coronary and carotid atherosclerosis trial. Eur. Heart J., 1994, 15: 487 (abstr.).

39. Albert M.A. et al. Effect of statin therapy on Creactive protein levels. JAMA, 2001, 286: 64-70.

40. Anderson T.J., Meredith I.T., Yeung A.C. et al. The effect of cholesterollowering and antioxidant therapy on endotheliumdependent coronary vasomotion. N. Engl. J. Med., 1995, 332: 488-493.

41. Bellosta S., Bernini F., Ferri N. et al. Direct vascular effects of HMGCoA reductase inhibitors. Atherosclerosis, 1998, 137 (Suppl.): S101- S109.

42. Corsini A., Pazzucconi F., Arnaboldi L. et al. Direct effects of statins on the vascular wall. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998, 31: 773-778.

43. Eichstadt H., Eskotter H., Hoffmann I. et al. Improvement of myocardial perfusion by shortterm fluvastatin therapy in coronary artery disease. Am. J. Cardiol., 1995, 76: 122A-125A.

44. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA, 1998, 279: 1643-1650.

45. Egashira K., Hirooka Y., Kai H. et al. Reduction of serum cholesterol with pravastatin improves endohelium dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation, 1994, 89: 2519-2524.

46. McQueen M.J. Cholestatic jaundice associated with lovastatin (Mevacor) therapy. Can. Med. Assoc. J., 1990, 142: 841 844.

47. Hargreaves I.P., Heals S. Statins and myopathy. Lancet, 2002, 359: 7112.

48. Cagne C., Bays H.E., Weiss S.R. et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 2002, 90: 108491.

49. Dujovne C.A, Ettinger M.P., McNeer J.F. et al. Efficacy and safety of a potent new selective absoption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 2002, 90: 109297.

50. Pierce L.R., Wysowski D.K., Gross T.P. Myopathy and rhabdomyolysis associated with lovastatingemfibrozil combination therapy. J. Am. Med. Assoc., 1990, 264: 71-75.

51. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Hatzikonstandinou H.A. et al. Safety and efficacy of longterm statinfibrate combination in patients with refractory familial combined hyperlipidemia. Am. J. Cardiol., 1997, 80: 608-613.

52. Feher M.D., FoxtonJ; BanksD; LantAF; WrayR. Longterm safety of statinfibrate combination treatment in the management of hypercholesterolaemia in patients with coronary artery disease. Br. Heart J., 1995, 74: 14-17.

53. Merz C. JAMA 2000, 283: 1476-1480.

54. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy: I. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br. Med. J., 1994, 308: 81- 106.

55. Yusuf S., Peto R., Lewis J. et al. Betablockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Progr. Cardiov. Dis., 1985, 27: 335-371.

56. Dagenais G.R. et al. Effects of ramipril on coronary events in highrisk patients. Results of the HOPE Study. Circulation, 2001, 104: 522-526.

57. Pfeffer M.A., Lamas G.A., Vaughan D.E. et al. Effect of captopril on progressive venticular dilation after anterior myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1988, 319: 80-86.

58. Sacks F.M., Tonkin A.M., Shepard J. et al. Prospecting Pravastatin Pooling Project Investigators Group. Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors. Circulation, 2000, 102: 1893-1900.