|
Л. Ольбинская, акад. РАМН
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — наиболее частое осложнение всех
органических болезней сердца, а также ряда хронических заболеваний легких,
печени, почек и эндокринных заболеваний, таких как сахарный диабет,
тиреотоксикоз, микседема, ожирение.
По результатам Фремингемского исследования, частота впервые установленного
диагноза ХСН составила 2,5-2,7 на 1000 всех обращений в год, число больных ХСН
составило 2% от всех госпитализированных в стационары. Среди лиц старше 60 лет,
особенно мужского пола, не страдающих ИБС с приступами стенокардии и считающих
себя здоровыми, при специальном инструментальном исследовании
сердечно-сосудистой системы в условиях нагрузочных проб в 11,5% случаев выявляют
начальную стадию ХСН.
Смертность от ХСН остается очень высокой и, независимо от причины и
функционального класса, в течение года относительно постоянной, составляя 10%;
5-летняя смертность — 62% среди мужчин и 43% среди женщин. Уровень выживаемости
при ХСН сравним с аналогичным показателем при ряде онкологических заболеваний
(рак молочной железы, предстательной железы и толстой кишки). Средний срок
выживаемости при ХСН составляет 1,7 лет у мужчин и 3,2 года у женщин.
Затраты на лечение ХСН составляют в среднем 1-2% от суммы всех расходов на
здравоохранение.
Одним из основных прогностических факторов у больных ХСН является активность
нейрогормонов плазмы крови. Последние годы отмечена тенденция к снижению
смертности и повышению выживаемости среди больных, страдающих ХСН, что,
вероятно, связано с внедрением в клиническую практику препаратов из группы
модуляторов нейрогуморальной системы.
В настоящее время ХСН рассматривается как синдром, развивающийся в результате
различных патологических изменений сердца, нарушений нейроэндокринной регуляции
и представляющий собой комплекс циркуляторных реакций вследствие систолической
или диастолической кардиальной дисфункции.
Наиболее изучены изменения, происходящие в симпатико-адреналовой системе (САС) и
ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).
Пусковым моментом в механизме нейрогуморальной активации является снижение
сердечного выброса при дисфункции левого желудочка, что приводит к снижению
артериального давления, основное значение которого заключается в регуляции и
поддержании кровотока в мышцах и жизненно важных органах. Низкое артериальное
давление ведет к возбуждению барорецепторов, к которым относятся артериальные
рецепторы выского давления и кардиопульмональные рецепторы низкого давления. В
результате этого увеличивается поток импульсов в центральную нервную систему,
что проявляется повышением активности САС и РААС с приростом сердечного выброса
(положительное инотропное действие катехоламинов) и улучшением кровоснабжения
жизненно важных органов и скелетной мускулатуры (эффект вазоконстрикции).
Подобная нейрогуморальная активация необходима в острых ситуациях, требующих
повышения сердечного выброса и адекватной перфузии жизненно важных органов.
Однако при ХСН в условиях длительной гиперактивации нейрогуморальной системы
происходит ряд процессов, нивелирующих положительные моменты активации данной
системы, и сердце в значительной мере теряет способность активно реагировать на
эндо- и экзогенные катехоламины. Повышение активности САС и РААС способствует
повышению активности других нейрогормонов и медиатров (АДГ, фактора некроза
опухолей, цитокинов, эндотелинов и др.), что приводит к задержке соли и воды, к
вазоконстрикции. В свою очередь, вазоконстрикция почечных сосудов еще больше
увеличивает задержку соли и жидкости, что ведет к формированию отечного
синдрома. В результате длительной периферической вазоконстрикции и гиперволемии
увеличивается пред- и постнагрузка на сердце, что способствует прогрессированию
ХСН.
Избыток АДГ вызывает задержку жидкости и увеличение ее внеклеточного объема с
повышенной экскрецией натрия из организма, что у больных ХСН определяется как
синдром гипонатриемии разведения.
На наш взгляд, патогенез избыточной продукции АДГ у больных ХСН представляется
следующим образом. Высокая активность нейрогуморальной системы у больных с ХСН
сопровождается повышением уровня циркулирующих А-II и адреналина, которые
обладают прямым стимулирующим действием на секрецию АДГ. Кроме того, в ответ на
низкий уровень АД у больных с тяжелой ХСН при низком сердечном выбросе
происходит активация барорецепторов, расположенных в левом предсердии, полой
вене, легочных венах, откуда сигналы передаются в гипоталамус, вызывая в
конечном счете выделение вазопрессина, оказывающего прямое вазоконстрикторное
действие на сосудистую стенку. Задержка в организме натрия в результате
повышения уровней А-II, альдостерона, нарушения почечной гемодинамики со
снижением скорости клубочковой фильтрации у ряда больных ХСН может приводить к
гиперосмолярности плазмы, что является основным стимулом к избыточной секреции
АДГ.
Избыточная секреция АДГ, как правило, обнаруживается на поздних стадиях развития
ХСН, что, на наш взгляд, связано с более высоким уровнем активности
нейрогуморальной системы и значительным снижением инотропной функции миокарда.
АДГ, помимо того, что вызывает развитие гипонатриемии разведения, обладает и
прямым вазопрессорным действием. Увеличение пред- и постнагрузки в результате
гиперволемии и периферической вазоконстрикции способствует дальнейшему
прогрессированию ХСН.
В настоящее время огромное значение отводится роли предсердного
натрийуретического фактора (ПНФ) в патогенезе ХСН. Важность его трудно
переоценить, так как это основная система, противостоящая эффектам РААС, САС и
вазопрессина.
Главным стимулом к выделению ПНФ и МНФ является растяжение предсердий и
повышение трансмурального предсердного давления.
Основными эффектами натрийуретических пептидов являются: повышение уровня
клубочковой фильтрации через увеличение в них гидростатического давления,
уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальном и дистальном отделах
собирательных трубочек петли Генле, увеличение кровотока в мозговом веществе
почек, что особенно важно при ХСН, уменьшение выработки ренина ЮГ-клетками,
вазодилатация, блокада высвобождения ренина и вазопрессина, а также
А-II-стимулированной секреции альдостерона.
Учитывая известные эффекты системы ПНФ, можно предположить ключевое значение
этих пептидов в сохранении компенсированного состояния больных с начальными
признаками ХСН.
У больных ХСН отмечается нарушение функции эндотелия сосудов. Повышенный уровень
эндотелина плазмы коррелирует со степенью тяжести клинических проявлений
сердечной недостаточности. Существует 2 типа эндотелинов, обладающих
диаметрально противоположным действием на тонус сосудов: эндотелин А и эндотелин
В, соответственно вазоконстриктор и вазодилататор. Благодаря эффекту
вазоконстрикции эндотелин А способен увеличивать пред- и постнагрузку,
способствуя прогрессированию сердечной недостаточности. Кроме того, эндотелины
могут влиять на рост клеток, способствуя ремоделированию полости левого
желудочка, и запускать программу гибели клеток.
Часть больных ХСН страдает так называемым воспалительным синдромом, который
возникает в результате активации системы цитокинов, главным образом, фактора
некроза опухолей альфа (ФНОa), что, вероятно, объясняется высокой активностью
симпатико-адреналовой системы. Повышенный уровень ФНОa в рамках хронического
воспалительного синдрома объясняет развитие сердечной кахексии, или синдрома
растраты (потери), у пациентов с терминальной стадией ХСН, характеризующегося
потерей массы тела и анорексией. Доказано, что повышенный уровень ФНОa
коррелирует с тяжестью проявлений ХСН.
Влияние цитокинов на прогрессирование ХСН реализуется путем прямого
повреждающего действия ФНОa на кардиомиоциты и периферические ткани организма
человека, путем модулирования активности нейрогуморальной системы, функции
эндотелия и ряда других факторов.
У больных ХСН с синдромом сердечной кахексии отмечается угнетение барорефлексов,
повышенная активность периферических эрго- и хеморефлексов и патологическая
вариабельность ЧСС.
Скелетная мускулатура у больных ХСН с синдромом растраты характеризуется рядом
гистологических, биохимических и функциональных патологических изменений,
механизмы развития которых до конца не изучены. К развитию миопатии приводят
нарушение кровотока в скелетной мускулатуре, метаболические и гормональные
изменения, приводящие к преобладанию катаболических процессов над анаболическими.
Основными клиническими проявлениями миопатии являются низкая толератность к
физическим нагрузкам, быстрая утомляемость при нагрузках и диспное. Между
скелетной мускулатурой, сосудодвигательным и дыхательным центрами существуют
нейрогенные связи, которые осуществляются при участии эргорецепторов,
расположенных в скелетных мышцах. Это миелиновые и демиелинизированные
афферентные нервные волокна, чувствительные ко всем метаболическим изменениям,
связанным с работой скелетных мышц. Их стимуляция приводит к изменениям
вентиляции в ответ на физическую нагрузку и определяет ряд циркуляторных
изменений в результате повышения активности САС.
Наиболее вероятной причиной миопатии у больных ХСН являются иммуновоспалительные
реакции, сопровождаемые повышением уровней цитокинов, особенно ФНОa. В пользу
этого свидетельствует тот факт, что высокие уровни цитокинов определяются у
больных с другими нозологическими формами, на фоне которых развивается синдром
кахексии с аналогичными клиническими проявлениями. Таким образом, повышенная
активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку цитокинов, обладающих
провоспалительным действием, что определяет развитие патологических изменений в
периферических тканях. В ответ на патологические изменения в скелетной
мускулатуре нарушается функция эргорецепторов, что проявляется их
сверхстимуляцией, а это в свою очередь ведет к гиперактивации САС и замыканию
порочного круга.
У больных ХСН выявлены изменения в системе эндогенного оксида азота.
Кардиомиоциты экспрессируют два типа синтаз оксида азота (NOS): eNOS и iNOS.
Активность eNOS регулируется посредством контрактильного состояния миокарда, в
то время как iNOS индуцируется цитокинами. В целом образование NO из L-аргинина
в клетках млекопитающих катализируется тремя изоферментами NOS, которые
экспрессируются либо генетически, конституитивно — тип I или nNOS (neuronal) и
тип III или eNOS (endothelial), либо после стимуляции цитокинами — тип II или
iNOS (inducible).
Результаты нескольких исследований показали, что такие цитокины воспаления, как
интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухолей (TNF), интерфероны (INF)
стимулируют синтез NO в кардиомиоцитах путем индукции iNOS. Индуцированная
цитокинами продукция NO ингибируется в присутствии L-NMMA, дексаметазона или
трансформирующего рост фактора (TGF). Известно, что цитокин-индуцированная форма
NO оказывает прямое токсическое действие на миокард, активирует процессы
интерстициального роста и фиброза, что усиливает отрицательное инотропное
действие NO на миокард и вызывает геометрическое ремоделирование сердца.
Schulz et al. наблюдали тот факт, что перфузия изолированного сокращающегося
сердца IL-1 и TNF вызывала снижение контрактильности, которое предотвращало
одновременное введение ингибитора NOS-L-NMMA.
Ungureanu-Longrois et al. выявили, что индукция NO цитокинами в
вентрикуломиоцитах крыс вызывала снижение их контрактильной реактивности на
адренергические агонисты, а Keaney et al. обнаружили, что ингибирование NOS
повышало контрактильный ответ миокарда собаки на адренергическую стимуляцию.
Доказанным является тот факт, что ФНОa индуцирует процесс запрограммированной
гибели кардиомиоцитов (апоптоз). В условиях здорового функционирования организма
роль процесса апоптоза заключается в удалении поврежденных клеточных структур,
восстановлении целостности тканей и их нормального функционирования. В условиях
патологии апоптоз утрачивает свой адаптивный характер. Так, у больных ХСН
снижение количества жизнеспособных кардиомиоцитов в результате их апоптоза
приводит к снижению сократительной функции миокарда и прогрессированию
заболевания. На поверхности кардиомиоцитов взрослого человека экспрессируются
так называемые рецепторы «смерти». ФНОa запускает процесс апоптоза, связываясь с
вышеназванным типом рецепторов. Кроме того, ФНОa усиливает процессы
оксидативного стресса кардиомиоцитов. Связывание ФНОa с рецепторами «смерти»,
процессы оксидативного стресса инициируют каспазный каскад в кардиомиоците. В
свою очередь, фермент каспаза-3 запускает генетическую программу гибели клеток.
Изучение новых звеньев патогенеза ХСН благодаря развитию молекулярной медицины и
биологии позволяет нам совершенствовать фармакотерапию этого тяжелого
заболевания. Как правило, большинство из вновь созданных препаратов реализуют
свое действие на рецепторном уровне.
За последние годы были получены достоверные данные о способности ИАПФ замедлять
прогрессирование застойной сердечной недостаточности, снижать летальность,
увеличивать продолжительность жизни больных с ХСН, улучшать ее качество.
Механизмы действия ИАПФ у больных ХСН включают: ослабление нейрогуморальных
вазоконстрикторного и антидиуретического звеньев и усиление вазодилатирующего
компонента патогенеза ХСН; расширение периферических сосудов, снижение
преднагрузки и постнагрузки на сердце; снижение артериального давления и
урежение ЧСС; уменьшение дилатации камер сердца, регресс гипертрофии миокарда
(замедление процесса ремоделирования сердца); увеличение сократительной
способности миокарда и сердечного выброса, улучшение диастолического наполнения
желудочков; диуретическое и нефропротекторное действие, снижение клубочковой
гипертензии; предотвращение электролитного дисбаланса и антиаритмический эффект;
улучшение функции эндотелия и антиишемический эффект.
В настоящее время выявляются все новые и новые положительные свойства ИАПФ,
такие как коронаролитическое и дезагрегационное действие, блокада пролиферации
соединительно-тканной стромы миокарда, гипогликемическое действие и другие.
Результаты многоцентрового плацебо-контролируемого исследования RALES 003
продемонстрировали эффективность и безопасность присоединения к стандартному
сочетанию ИАПФ с петлевыми диуретиками при лечении ХСН II-IV функциональных
классов антагонистов альдостерона, снижающих реабсорбцию натрия в почках,
кишечнике, слюнных железах, препятствующих активации фибробластов и развитию
интерстициального фиброза, способствующих электрической стабильности миокарда. В
клинической практике широко используется антагонист альдостерона — спиронолактон
(альдактон, верошпирон). Лечение спиронолактоном тяжелой ХСН следует начинать с
режима «насыщения», применяя препарат в дозе 200 — 250 мг в сутки. Через 3-4
дня, т.е. с момента проявления диуретического действия препарата, его доза может
быть уменьшена до 75-150 мг в сутки. После стабилизации состояния пациента
продолжают прием спиронолактона в поддерживающей дозе 25-50 мг в сутки.
Применение разработанного фирмой Searle нового препарата из этой группы —
эпоксимиксренона, практически лишенного андрогенных свойств, в ближайшем будущем
позволит избежать ряда побочных эффектов (гинекомастии, нарушений менструального
цикла), связанных с применением спиронолактона.
У больных хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК применение препаратов
ацетилсалициловой кислоты в дозе, превышающей 100 мг в сутки, может снижать
эффективность ингибиторов АПФ и ухудшать течение заболевания. Фактором,
способствующим снижению эффективности ингибиторов АПФ, является дефицит
собственных простагландинов в условиях выраженной эндотелиальной дисфункции.
Угнетение аспирином брадикинин-опосредованного синтеза простагландинов при
применении ингибиторов АПФ приводит к их выраженному дефициту в организме
больного. Ацетилсалициловая кислота модулирует действие ингибиторов АПФ на
нейрогуморальном и эндотелиальном уровнях. Подавление образования
простагландинов под влиянием аспирина способствует прогрессированию
эндотелиальной дисфункции и развитию гипонатриемии разведения, которые являются
неблагоприятными прогностическими признаками у больных сердечной
недостаточностью.
Изменение взглядов на патогенез ХСН привело к пересмотру возможностей
использования бета-адреноблокаторов при данной патологии. Появились работы,
доказывающие, что применение бета-адреноблокаторов может приводить к обратному
развитию дилатации левого желудочка или, по меньшей мере, замедлять ее развитие.
Официально, на основании знаний «доказательной медицины», больным с ХСН
разрешено использовать следующие бета-адреноблокаторы: метопролол, карведилол,
бисопролол. Бисопролол и метопролол являются кардиоселективными
бета-адреноблокаторами, последний из них обладает собственной
симпатомиметической активностью. Карведилол относится к группе неселективных
бета-адреноблокаторов с альфа1-адреноблокирующим действием, характеризуется
отсутствием симпатомиметической активности.
Существует множество предположений, касающихся механизма действия
бета-адреноблокаторов на левый желудочек у больных с ХСН. Возможные механизмы
влияния бета-адреноблокаторов при ХСН включают снижение сердечной активности,
способствование контрактильному синхронизму, блокаду
норэпинефрин-опосредованного роста миоцитов, профилактику токсического действия
катехоламинов на миоциты, увеличение миокардиального пула катехоламинов,
регуляцию функции бета-рецепторов, уменьшение центрального симпатического
выхода, антиаритмическое действие, вмешательство в несимпатические гуморальные,
паракринные и аутокринные механизмы, улучшение миокардиальной биоэнергетики. При
этом уменьшается переполнение кардиомиоцитов кальцием, улучшается диастолическая
функция сердца. Благодаря отрицательному инотропному и хронотропному действию
бета-адреноблокаторов снижается потребление миокардом кислорода, что на фоне
усиления коронарного кровотока приводит к улучшению перфузии миокарда и
способствует выходу части кардиомиоцитов из состояния гибернации. Несмотря на
то, что механизм действия бета-адреноблокаторов на процессы ремоделирования
левого желудочка остается не до конца изученным, доказана их эффективность у
больных ХСН при длительном применении. Способность бета-адреноблокаторов
воздействовать на миоциты и процессы интерстициального роста, вероятно, является
ключевым фактором в их способности ингибировать процессы ремоделирования.
Фармакотерапия больных ХСН с синдромом гипонатриемии разведения должна
проводиться с учетом этиопатогенетических особенностей заболевания и нарушений
электролитного баланса. Патогенетически обоснованным является использование ИАПФ,
антагонистов А-II-рецепторов и бета-адреноблокаторов, которые способны
ингибировать секрецию АДГ путем прямого воздействия на супраоптические нейроны.
Применение малых доз ИАПФ и тщательный их подбор в течение одного месяца, в
частности каптоприла в дозе 12,5 — 50 мг 2 раза в сутки, улучшало клиническое
состояние пациентом и приводило к значительному увеличению уровня натрия в крови
(с 126,6±1,5 до 134±1 ммоль/л) вследствие вызываемого препаратом снижения уровня
ангиотензина II и вазопрессина, увеличения концентрации калия в плазме крови (Elisaf
M. и др., 1995). Клинических исследований по изучению эффективности и
безопасности применения бета-адреноблокаторов у больных ХСН с синдромом
гипонатриемии разведения не проводилось.
Однако не у всех больных применение вышеуказанных препаратов может оказывать
достаточно выраженный эффект. На наш взгляд, это связано с тем, что кроме
нейрогуморальной активации стимулировать секрецию и высвобождение АДГ могут и
другие факторы, такие как низкий сердечный выброс, нарушение почечной
гемодинамики, электролитный дисбаланс и др.
Известно, что наркотические антагонисты оксилорфан и буторфанол, производные
морфина, тормозят выделение АДГ из нейрогипофизарной системы и вызывают
увеличение объема мочи и снижение ее осмолярности.
Замечено, что при неадекватной продукции АДГ эффективен антибиотик
диметилхлортетрациклин, благодаря которому прекращается действие АДГ на почки
вследствие торможения процесса образования цАМФ и цАМФ-зависимой протеинкиназы.
В настоящее время в практической медицине используют декломицин в дозе до 1,2 г
в сутки, под влиянием которого развивается обратимая форма нефрогенного
несахарного диабета, а максимальный эффект проявляется на 2-3-й неделе. Препарат
обладает нефротоксическим действием, что требует частого исследования мочи.
Достаточно эффективным является карбонат лития в суточной дозе 1200 мг в сутки.
Рекомендуется также применение препаратов, угнетающих секрецию вазопрессина (флоринеф
по 0,05-0,2 мг в день).
Обращает на себя внимание снижение или полное отсутствие диуретического эффекта
при приеме салуретиков, мочегонное действие которых основано на усиленном
выведении натрия. Таким больным целесообразно использовать препараты,
увеличивающие выведение воды (мочевину, маннитол, спирт).
В патогенезе ХСН особая роль отводится ПНФ. С учетом протективного влияния ПНФ
на сердечно-сосудистую систему целесообразно применять препараты, ингибирующие
фермент нейтральную эндопептидазу, с помощью которого осуществляется разрушение
ПНФ. Перспективным является применение омапатрилата (Bristol-Myers Squibb) —
препарата, проходящего III фазу клинических испытаний. Омапатрилат сочетает в
себе свойства высокоселективного ИАПФ и ингибитора нейропептидазы.
Новым является разработка антагонистов эндотелиновых рецепторов для коррекции
эндотелиальной дисфункции. Сейчас несколько препаратов из этой группы (босентан,
BQ-123) находятся во II фазе клинических испытаний. Однако об эффективности их
применения у больных ХСН говорить еще рано.
В организме человека ФНОa синтезируется в виде мономера, который не обладает
биологической активностью. В результате целого ряда превращений из мономера ФНОa
образуется гомотример, способный действовать на тканевом уровне. Молекула ФНОa
несет на своей поверхности сайты для связывания с тканевыми рецепторами двух
типов (Т1 и Т2). Путем протеолиза удается получить фрагменты рецепторов Т1 и Т2,
способные к соединению с сайтами связывания ФНОa-гомотримера, что устраняет его
биологическую активность. Американские ученые использовали эту модель для
создания нового препарата этанерцепт, который является фузионным протеином,
блокирующим сайты связывания ФНОa, и представляет собой Fc фрагмент IgG1
человека. В настоящее время проводится III фаза клинических испытаний по
изучению эффективности, безопасности и переносимости этанерцепта. В исследование
RENAISSANCE (Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism
of Cytokines) было включено 2000 больных ХСН c III ФК (NYHA). Этанерцепт был
назначен в дозе 5 - 12 мг/м2 в виде подкожных инъекций с частотой применения 2
раза в неделю. Исследование планируется продолжать 2-3 года.
Интересным представляется и тот факт, что применение пентоксифиллина у пациентов
ХСН улучшает сократительную функцию левого желудочка и прогноз заболевания, что,
вероятно, можно объяснить ингибирующим влиянием препарата на ФНОa.
Применение ингибиторов активности ФНОa у больных ХСН является обоснованным с
позиции современных взглядов на механизмы запуска процесса апоптоза. В стадии
разработки находится препарат, позволяющий блокировать активность фермента
каспазы, запускающего генетическую программу гибели клетки.
Тесная связь иммунных воспалительных реакций и активации симпатико-адреналовой
системы указывает на целесообразность применения бета-адреноблокаторов у данной
категории больных, что требует проведения клинических исследований по изучению
эффективности и безопасности их применения у пациентов с синдромом сердечной
кахексии.
В целях совершенствования диагностики и фармакотерапии ХСН на кафедре
клинической фармакологии и фармакотерапии ФППО ММА им. И.М. Сеченова проводится
ряд фундаментальных исследований по изучению особенностей патогенеза заболевания
и выработке фармакотерапевтической тактики в зависимости от вариантов развития и
течения заболевания. Именно совместная работа ученых-интернистов и клинических
фармакологов в союзе со специалистами в области фундаментальных медицинских наук
должна обеспечить повышение качества лечения больных с ХСН.
Выводы
1. Патогенез ХСН представляет собой сложный каскад нейрогуморальных,
гемодинамических и иммунологических реакций, каждая из которых, играя отдельную
роль, взаимодействует с остальными и способствует прогрессированию заболевания.
2. Индивидуальные различия в патогенезе ХСН определяют особенности клинической
картины, течение заболевания и фармакотерапевтическую тактику.
3. Существующие современные методы фармакотерапии ХСН позволяют улучшить
ближайшие и отдаленные показатели качества жизни у данной категории больных.
4. Основная научная проблема — это разработка диагностических концепций
различных вариантов развития ХСН и фармакотерапевтических подходов при каждом из
них, а также решение организационных вопросов с созданием медико-экономических
стандартов диагностики, лечения и реабилитации больных с ХСН.
Статья опубликована в журнале "Фармацевтический
вестник"
|
