|
Кристофер Пауэр
Лаборатория нейровирологии, Неврологическая исследовательская группа, г.
Калгари, провинция Альберта, Канада
TRENDS in Neurosciences, Vol. 24, No. 3, March 2001.
Ретровирусы представляют важную группу РНК-вирусов, которые вызывают ряд
болезней нервной системы. Более того, потенциальную угрозу представляют вновь
выявленные ретровирусные инфекции нервной системы и некоторые ритровирусные
векторв или белки, используемые как переносчики генов. Данная статья описывает
различные ретровирусы и их этиологическую роль в развитии болезней нервной
системы, или, по другому, нейровирулентностъ. Специфические последовательности в
пределах ретровирусных генов могут быть ответственны за нейровирулентностъ.
Другой механизм заключается в активации иммунных реакций хозяина
нейровирулентны-миретровирусами, что запускает нейропатогенетический каскад,
медиаторами которого служат провоспалительные и нейротоксичные молекулы, а
заканчивается все смертью нейрона. Таким образом, ретровирусные инфекции нервной
системы иллюстрируют молекулярное взаимодействие между определенными вирусными
возбудителями инфекций и патологическими реакциями хозяина; результатом такого
взаимодействия является нейровирулентностъ.
Значение вирусных инфекций нервной системы все время возрастает, что видно по
появлению за последние 5 лет нескольких глобальных нейрови-русных эпидемий [1].
Кроме того, повышается интерес в использовании вирусных векторов для генной
экспрессии и для лечения заболеваний головного мозга [2]. Инфекцию считают
нейровирусной, если она соответствует следующим критериям: нейроинвазивность,
или проникновение вируса в нервную систему; нейротропизм (см. список терминов)
или инфицирование вирусами клеток головного мозга, причем селективно
инфицируются нейроны (это и называется нейротропизмом); и нейровирулентность или
заболевание нервной системы, индуцированное вирусами. Хотя многие ретровирусы
удовлетворяют этим критериям, но некоторые ретровирусные свойства усложняют их
ней-робиологию, среди этих свойств: 1) предрасположенность к геномным мутациям;
2) способность вызывать как врожденный, так и адаптационный иммунный ответ в
нервной системе; 3) способность вызывать патологические изменения за пределами
нервной системы.
Структура и цикл жизни ретровирусов
Ретровирусы образуют большую семью оболочечных РНК-вирусов, которые паразитируют
на многих видах (рис. 1а) [3]. Эти РНК-вирусы называются ретровирусами, потому
что, для них характерна уникальная обратная транскрипция с РНК на
вспомогательную ДНК провируса, которая затем интегрируется в хромосомную ДНК
хозяина (рис. 1b). После этой интеграции провирус, путем транскрипции,
синтезирует вирусные вещества, потенциально способные продлить жизнь клетке, что
зависит от факторов транскрипции, продуцируемых клеткой хозяина или вирусом. Все
ретровирусы, способные к репликации, имеют три главных открытых фрагментов
считывания (в пределах генов gag, pol и env, - см. глоссарий) (рис. 1с). Однако,
некоторые группы ретровирусов, такие как лентивирусы, содержат некоторые
вспомогательные гены, которые регулируют вирусную репликацию, способность к
инфицированию и транскрипцию. Непрочитанный длинный концевой повтор (long
terminal repeat - LTR), который располагается на фланге открытых фрагментов
считывания и действует как единица промоции, необходим для транскрипции всего
вирусного генома и начала транскрипции отдельных вирусных генов. Ретровирус-ный
геном представляет не что иное, как линейную молекулу РНК, размером примерно 10
kb [3], которая существует в виде дупликата в интактной вирусной частице или
вирионе. Специфические ретровирусные белки, такие, как обратная транскриптаза,
интеграза и протеаза кодируются в pol, и они необходимы, соответственно, для
вирусной репликации, интеграции и сборки. Ген gag кодирует белки, необходимые
для внутриклеточной сборки вируса и его высвобождения из клетки. Ген env
кодирует структурные белки (структурная единица поверхности и трансмембранная
структурная единица), которые необходимы для связывания с поверхностными
молекулами клеток, служащих как рецепторы и медиирующих вход в клетку. У
некоторых ретровирусов именно трансмембранные белки ответственны за
нейровирулентность, убивая нейроны посредством прямых или косвенных механизмов
[4], в последнем случае вначале инфицируются глиальные клетки, из которых затем
высвобождаются нейротоксичные молекулы. В качестве непрямого механизма иногда
действует активация (и инфицирование) клеток, ответственных за врожденный
иммунитет (макрофаги, микроглия, астроциты) или адаптационный иммунитет (Т или В
лимфоциты) в нервной системе.
Рис. 1. Ретровирусное филогенетическое дерево, жизненный цикл и
репрезентативные структуры генома.
a) На филогенетическом дереве показано несколько нейротропных ретровирусов, в
том числе - ретровирусы типа С [вирусы лейкозов грызунов (MuLV) и птиц(АLV), а
также вирус, тропный к Т-лимфоцитам человека(НТLV)], лентивирусы [вирусы
иммунодефицита человека (ВИЧ-1), обезьян (SIV), кошек (FIV) и вирус visna-maedi
(VMV)], спумавирусы и эндогенные ретровирусы человека (HERV-K и HERV-C).
b) Жизненный цикл ретровирусов включает связывание вириона с рецептором клетки
хозяина, вход в клетку, затем следует обратное транскрибирование с последующей
интеграцией в геном хозяина. Вирусные транскрипты полной длины и отдельные
вирусные мРНК синтезируются в ядре клетки, они служат информационным материалом
для кодирования как структурных, так и регуляторных белков, которые создают
предпосылки для самосборки вирусов и почкования новых вирионов.
c) В качестве наглядного примера представлены геномы ретровируса типа С (MuLV) и
лентивируса (ВИЧ-1), показаны важнейшие структурные гены ретровирусов (gag, pol,
env), отображена высокая степень сложности генома лентивирусов, обусловленная
присутствием дополнительных генов, в том числе, -rev, tat, vif, vpu, nef, vpr.
Иммунологические нарушения, вызываемые некоторыми ретровирусами, приводят ко
вторичным инфекциям за пределами нервной системы и к злокачественным процессам в
нервной системе. Однако, настоящая статья рассматривает только прямую
нейровирулентность ретровирусов, с особым вниманием к механизмам
нейровирулентности и ней-ротропизма, кроме того, всесторонне описываются
ретровирусы типа С (также именуемые онкогенными), в том числе, вирус лейкемии
грызунов (MuLV) и вирусы, тропные к человеческим Т-лимфоцитам (HTLV), а также
лентивирусы, такие, как вирусы иммунодефицита человека. Нейротропные
штаммы этих вирусов изучались широко. Они способны вызвать серьезные нарушения
здоровья у человека.
Ретровирусы типа С (другое название - онкогенные
ретровирусы)
Ретровирусы типа С (онкогенные) проявляют нейровирулентность в целом ряде
биологических видов, таких, как человек, кошки, грызуны и птицы [4] (таблица 1),
что иногда сопровождается параллельным поражением иммунитета. Структура генома
этих вирусов проще, чем у лентивирусов, а именно, их геномы включают три
структурных гена (два LTR и, в некоторых случаях, имеется добавочный ген). К
нейротропным ретровирусам типа С относятся вирусы лейкоза грызунов (MuLV), кошек
(FeLV) и птиц (ALV), а также вирусы, тропные к лимфоцитам Т у человека (HTVL-1 и
HTVL-2).
Таблица 1. Типичные нейротропные ретровирусы: штаммы, нейропатология
и клеточный тропизм.
Группа
ретровирусов
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Поражение нервной системы ретровирусами: патологическая реакция хозяина или нейровирулентность как результат действия вирусных генов? / Неврология / Медицинские статьи
|
|
|
|
