Печеночная энцефалопатия: патофизиологические основы терапии

Профессор Г.В. Цодиков, П.О. Богомолов
МОНИКИ

Печеночная энцефалопатия (портосистемная энцефалопатия, ПЭ) – это синдром, объединяющий комплекс потенциально обратимых психических и неврологических нарушений, возникающих в результате острой или хронической печеночно–клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Расстройства психики проявляются в изменении сознания, поведения, снижении интеллекта, нарушении речи, а неврологические – в патологических нервно–мышечных и нейрофизиологических сдвигах.

Потенциально обратимые нарушения варьируют по интенсивности и могут наблюдаться в разных комбинациях, что позволяет выделить 5 стадий ПЭ – от латентной (0) до комы (IV).

Пристальное внимание к изучению патогенеза, разработке новых методов диагностики и ведению пациентов с ПЭ обусловлено весомой ролью этого нарушения в формировании фатальных исходов больных циррозом печени.

ПЭ регистрируется у 50–80% больных циррозами печени (ЦП), причем большая часть представляет собой латентную ПЭ без выраженных нейропсихических изменений, верифицируемую только специальными психометрическими тестами. Прогрессирующие церебральные нарушения, как правило, развиваются у больных с тяжелыми хроническими заболеваниями печени, особенно у больных с искусственно созданным портокавальным анастомозом (Transjugular intrahepatic portosystemic shunts – «TIPS» или трансъюгулярным внутрипеченочным шунтированием – ТВПШ). Несмотря на возможную обратимость ПЭ на фоне лечения, у ряда больных она быстро прогрессирует вследствие развития органических изменений центральной нервной системы. Это приводит к деменции, церебральной дегенерации, экстрапирамидным нарушениям.

Традиционно развитие ПЭ тесно связано с изучением нейротоксических метаболитов. Исходя из этого, увеличение их концентраций в системном кровотоке связывают с двумя аспектами – нарастающей печеночно–клеточной недостаточностью и формированием портосистемных шунтов. В этих условиях нейротоксины – азотсодержащие соединения оказывают прямое токсическое действие на ЦНС. Объектом воздействия этих токсичных метаболитов является астроглия ЦНС, играющая принципиальную роль в трофике нейронов и процессах нейротрансмиссии – «гипотеза глии». Необходимо признать, что не существует единственного метаболического нарушения, вызывающего ПЭ, да и патогенез этого состояния до конца не ясен.

В роли токсических метаболитов рассматриваются эндогенные нейротоксины и ложные нейротрансмиттеры, способные проникать через гемато–энцефалический барьер. Среди нейрогенных токсинов наиболее значительную роль отводят аммиаку. Его уровень в крови повышен у 90% больных с ПЭ, содержание его в головном мозге также увеличено.

В головном мозге цикл мочевины не функционирует. Поэтому удаление из него аммиака происходит различными путями. В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного возбуждающего медиатора) истощаются и происходит накопление глутамина. Содержание глутамина и a-кетоглутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью ПЭ. Участие других механизмов в патогенезе ПЭ доказывается тем, что у 10% больных вне зависимости от глубины комы в крови сохраняется нормальный уровень аммиака. Производные метионина, особенно меркаптаны, вызывают ПЭ так же, как эндогенные бензодиазепины, ГАМК – подобные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, фенолы. В астроцитах нарушается экспрессия моноаминоксидазы В, глутаминсинтетазы, синтез нейрональных мессенджеров (моноаминоксидазы А, NO–синтетазы).

Изменение содержания осмотически активных веществ в астроцитах (истощение запасов миоино–зитола, глицерофосфохолина и таурина, увеличение глутамина – продукта детоксикации аммиака, аквапорина–4 – специфического белка, регулирующего водный обмен астроцитов) приводят к формированию гипергидратации астроцитов, то есть отеку мозга – центральному звену патогенеза ПЭ. Гипергидратации астроцитов также способствуют гипонатриемия, бензодиазепины, ГАМК–подобные молекулы, диуретики, некоторые цитокины (TNF-a).

Действие известных факторов, провоцирующих развитие ПЭ (кровотечение, инфекции, электролитный дисбаланс), также реализуется через отек астроцитов, и именно степень гидратации астроцитов обусловливает клиническую тяжесть, обратимость или необратимость церебральных нарушений.

Развитие и прогрессия ПЭ обусловлены развивающимися вследствие повреждения астроцитарно–нейрональных и астроцитарно–эндотелиальных взаимосвязей у больных атрофией головного мозга, нарушением регионарного кровообращения и нейротрансмиссии.

Аммиак. Исторически доминирующую роль среди факторов формирования ПЭ занимает аммиак. Газообразный аммиак в астроцитах под действием глутамин–синтетазы способствует увеличению пула глутамина – осмотически активного вещества, изменение концентрации которого приводит к формированию отека глии и, в конечном счете, головного мозга и развитию симптомокомплекса ПЭ. Однако хорошо известны данные о слабой корреляции гипераммониемии и степени ПЭ, нередком развитии церебральной дисфункции на фоне нормального содержания аммиака в крови и наоборот – отсутствие ПЭ при выраженной гипераммониемии. Это привело к изучению других нейротоксичных веществ при ПЭ и поиску способов терапевтического воздействия на это состояние.

Среди большого списка кандидатов на роль нейротоксических метаболитов наибольший интерес в последние годы вызывают ложные нейротрансмиттеры и эндогенные бензодиазепины.

Ложные нейротрансмиттеры. При прогрессирующем поражении печени происходит нарушение переаминирования: изменяется баланс ароматических и разветвленных аминокислот. Принципиальное значение увеличения содержания в ЦНС ароматических аминоксилот (фенилаланин, тирозин, триптофан) заключается в стимуляции продукции ложных нейротрансмиттеров: фенилэтаноламина, октопамина, тирамина, которые замещают собой истинные нейромедиаторы и тем самым препятствуют нормальной нейропередаче. Снижение синтеза физиологичных допамина и норадреналина приводит к неадекватной нейротрансмиссии и развитию ПЭ.

Полагают, что ложные нейротрансмиттеры могут синтезироваться не только в ЦНС. Их источником также является микрофлора кишечника, и при печеночно–клеточной недостаточности или порто–системных анастомозах они могут попадать в ЦНС, становясь причиной ПЭ.

ГАМК–бензодиазепины. g-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной тормозной нейромедиатор в головном мозге. Медиатор связывается со специфическим ГАМК–рецептором на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть большого молекулярного комплекса, в котором имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. Эндогенные ГАМК–бензодиазепины играют существенную роль в астроцитарно–нейрональных взаимосвязях. Их источником являются также некоторые продукты питания (грибы, пшеница), микрофлора кишечника. У больных ЦП нарастание концентрации ГАМК–бензодиазепинов в крови и проникновение их через гемато–энцефалический барьер приводит к значительному увеличению экспрессии бензодиазепиновых рецепторов в ЦНС. Их активация, коррелирующая со степенью ПЭ, приводит к усилению синтеза нейростероидов и других нейроактивных веществ, являющихся ингибиторами нейротрансмиссии.

Итак, изменение содержания аммиака в крови является ключевым звеном в формировании ПЭ. По–видимому, ведущим механизмом гипераммониемии у больных циррозом печени является увеличение его продукции микрофлорой, обладающей уреазной активностью. В связи с этим, помимо кишечной микрофлоры, рассматривается ряд инфекционных состояний, в том числе спонтанный бактериальный перитонит, инфекции мочевыводящих путей, H. рylori–ассоциированный хронический гастрит.

H. pylori–ассоциированный гастрит. Вызывают интерес данные, свидетельствующие о более высокой частоте и выраженности ПЭ у больных циррозом печени с сопутствующим хеликобактерным гастритом. В связи с этим привлекательна возможная позитивная роль антихеликобактерной терапии на течение ПЭ у больных циррозом печени.

Дисмоторика тонкой кишки. Любопытным патогенетическим звеном развития ПЭ является снижение моторики тонкой кишки у больных ПЭ и повышение при этом активности глутаминазы слизистой оболочки. Это, в конечном счете, приводит к увеличению продукции аммиака в кишечнике и возможной прогрессии степени ПЭ. Коррекция нарушений моторики тонкой кишки, в частности, лактулозой (дюфалак, лактусан, лактитол) улучшает течение ПЭ, однако подобные моторные расстройства описаны у больных и без церебральной дистрофии.

Избыточный бактериальный рост в кишечнике. Очевидна роль избыточной бактериальной пролиферации в кишечнике в развитии ПЭ. Это обусловлено интенсивным образованием кишечной микрофлорой помимо аммиака таких нейротоксических метаболитов, как меркаптан, короткоцепочечные жирные кислоты, фенол. Выявляемая у больных циррозом печени избыточная бактериальная пролиферация привела к развитию соответствующих терапевтических подходов: диетических мероприятий (преобладание в рационе белков растительного происхождения, пищевых волокон), применению неабсорбирующегося дисахарида – лактулозы (дюфалак, лактусан, лактитол), попыткам использовать в этих целях антибиотикотерапию.

Порто–системное шунтирование. Эра широкого применения TIPS в борьбе с тяжелой портальной гипертензией предопределила пристальное исследование этого аспекта формирования церебральной дистрофии у больных ЦП. Формирование ПЭ у больных после наложения им TIPS увеличивается на 20%, что обусловлено сбросом в системный кровоток до 60–70% объема крови из системы воротной вены. Применение МР–венографии позволяет верифицировать функционирующие порто–системные анастомозы практически у всех больных ЦП с ПЭ. Использование неинвазивных методов (радиологической) окклюзии крупных порто–системных анастомозов приводит к снижению темпов развития ПЭ, значительному регрессу симптомокомплекса церебральной дистрофии, однако определение четких показаний и противопоказаний для подобного рода манипуляций требует проведения серьезных исследований.

Печеночно–клеточная недостаточность. Нарастающая при диффузных заболеваниях печени печеночная недостаточность ассоциируется с развитием ПЭ. Среди метаболических путей, ответственных за нейтрализацию избыточного количества аммиака, поступающего в печень из системы воротной вены, наибольшую роль играют образование мочевины и цикл Кребса. Наряду с длительно и эффективно используемым орнитин–аспартатом перспективным является изучение терапевтических возможностей цинка и карнитина. Цинк является кофактором всех ферментов цикла образования мочевины. Назначение его при ЦП достоверно увеличивает образование мочевины в эксперименте и, соответственно, приводит к снижению выраженности ПЭ. Аналогичные обнадеживающие данные получены при назначении карнитина.

Угнетение детоксикации аммиака мышцами. Увеличение содержания аммиака в крови связано также с развивающимся на фоне ЦП уменьшением мышечной массы, что коррелирует с развитием ПЭ. Уменьшение синтеза глутамата из аммиака в мышцах корригируется назначением орнитин–аспартата, что сопровождается достоверной редукцией симптомокомплекса ПЭ.

Перспективным является изучение почечного пути метаболизма аммиака в организме человека. Показано увеличение экскреции аммиака на фоне гипераммониемии.

Клиническая картина ПЭ складывается из изменений психики и двигательных расстройств. Выраженность ПЭ варьирует от латентной и легкой степени (0–I ст) до комы (IV ст). Клинически это определяется по изменениям сознания, поведения, интеллекта, а также нейромышечным изменениям. Стадии ПЭ – это характеристика динамическая, то есть возможны как прогрессия, так и редукция церебральных нарушений.

Изменения психики, иногда обозначаемые как «эпизодический сопор», развиваются внезапно, особенно после приема больших количеств животного белка (мясо или рыба) или применения некоторых препаратов (бензодиазепины, диуретики). Они заключаются в своеобразном изменении сознания, когда больные перестают ориентироваться в окружающей обстановке, совершают немотивированные поступки. Такие состояния обычно длятся от нескольких часов до нескольких дней и иногда прогрессируют до печеночной комы. О случившемся больные не помнят. Постепенно снижается память, развиваются изменения в эмоциональной сфере и деменция.

Двигательные нарушения представлены экстрапирамидными симптомами. Наиболее частым является дрожание, сходное с дрожанием у больных гепатоцеребральной дистрофией. Дрожание распространяется на мышцы рук – астериксис. Отмечаются также брадикинезия, мышечная ригидность. Менее характерные симптомы – повышение сухожильных рефлексов, патологические знаки, мозжечковая атаксия, дизартрия. Эти нарушения прогрессируют медленно.

Классификация ПЭ (Herber, 2000)

Стадия Читайте также в разделе Неврология: Реабилитация после инсульта Применение ибупрофена в неврологической практике Поражение нервной системы ретровирусами: патологическая реакция хозяина или нейровирулентность как результат действия вирусных генов? Невралгия тройничного нерва Современные методы лечения хронических болевых синдромов - нейростимуляция Диагноз и лечение при болях в спине Ишемический инсульт Изучение и лечение боли (обзор литературы и постановка задач) Основные принципы лекарственной терапии боли Неврологические проявления антифосфолипидного синдрома

© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо Печеночная энцефалопатия: патофизиологические основы терапии / Неврология / Медицинские статьи Медицинская энциклопедия. Сборник медицинских знаний.