|
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора
медицинских наук.
Иванов Дмитрий Олегович
Санкт-Петербург 2002
Работа выполнена на кафедре педиатрии ФПК и ПП ГОУВПО «Санкт-Петербургская
госу-дарственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ».
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Н.П. Шабалов
Официальные оппоненты:
засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И.М. Воронцов
доктор медицинских наук, профессор И.И. Евсюкова
доктор медицинских наук, профессор Ф.П. Романюк
Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский
Университет им. академика И.П.Павлова.
Защита диссертации состоится ” 9 “ сентября 2002 г. в 14.00 часов на заседании
диссертационного ученого совета Д 208.087.03 при ГОУВПО
«Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия»
(194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской
государствен-ной Педиатрической медицинской академии.
Ученый секретарь Специализированного совета доцент В.Л. Лисс
Актуальность темы. Актуальность проблемы определяется высокой смертностью
но-ворожденных детей с инфекционно-септическим процессом, отсутствием четких
критериев самого диагноза, введением нового понятия – синдрома системного
воспалительного ответа (SIRS - systemic inflammatory response syndrome), а также
естественными трудностями поста-новки данного диагноза и терапии, связанными с
особенностями неонатального периода жиз-ни.
Для неонатологов сепсис представляет исключительно сложную проблему в связи с:
1) физиологическими особенностями иммунного статуса новорожденных,
расцениваемыми как временное биологически целесообразное иммунодефицитное
состояние связанное с механиз-мами антенатальной иммуносупрессии для обеспечения
вынашивания, родовым стрессом и переходным периодом из условий внутриутробного
развития к внеутробному.
2) Роды и ранний постнатальный период жизни представляют собой уникальное
сочетание экстремальных воздействий (родового стресса: болевого* травматического*
холодового* анти-генного и др.) с соответствующим профилем гормонов и цитокинов*
требующее непрерывной смены механизмов адаптации на всех уровнях регуляции.
Неонатальный сепсис развивается, как правило, у детей с неблагоприятным течением
анте- и интранатального периодов, часто на фоне тяжелого постасфиксического
синдрома и у недоношенных. В результате, такой новорожденный уже в момент
инфицирования характе-ризуется низкой неспецифической резистентностью,
несостоятельностью первого звена про-тивоинфекционной защиты (фагоцитарного),
низким уровнем пассивного иммунитета и об-щей иммунологической недостаточностью,
что является особенностью неонатального сепси-са. Недоношенные дети имеют
особенности процессов адаптации со стороны всех перечис-ленных систем организма.
Х.Saez-Liorens, G.H.McCracken (1993) используют терминологическую трактовку
септи-ческого процесса, включающую 4 признака системной воспалительной реакции.
На наш взгляд, трактовка Х.Saez-Liorens, G.H.Mc.Cracken дискуссионна, так как, с
одной стороны, существенно расширяет границы диагностики сепсиса, а с другой -
предполагает, что ДВС-синдром развивается лишь при рефрактерном септическом
шоке. Мы, также как и отечест-венные терапевты, считаем ДВС-синдром обязательным
патогенетическим компонентом сеп-сиса, тем более, что медиаторы гемостаза,
воспаления и иммунитета - общие. В связи с этим трактовка понятия “септический
шок”, на наш взгляд, должна включать гемокоагуляционный компонент, так как
прогрессирующий ДВС-синдром сам ведет к шоку.
Обоснование работы. Клиницисты, как отечественные, так и зарубежные,
давно обра-тили внимание, что сепсис у детей протекает по-разному, то есть,
является гетерогенным, как впрочем и большинство нозологических форм. Так,
Н.Ф.Филатов в 1895 году указывал на ги-пертоксические формы, протекающие
молниеносно, М.С. Маслов в 1960 году обращал вни-мание, что «Клиническая картина
зависит от …индивидуальной реактивности», Г.Фанкони (1960) описывая клинику
сепсиса, подчеркивает «Клиническая картина сепсиса новорожден-ных очень
изменчива. Наблюдаются случаи, протекающие как чистая токсемия, быстро
за-канчивающиеся смертью; другой крайностью являются относительно
доброкачественные случаи с незначительно измененным общим состоянием…….».
Таким образом, мысль о гетерогенности септического процесса, о существовании
вари-антов, прослеживается на протяжении всей истории эмпирического и научного
изучения дан-ного заболевания, но клинико-лабораторных критериев, позволяющих
дифференцировать различные варианты сепсиса, предложено не было.
В 1991-1996 годах мы проводили исследования, целью которых являлось изучение
осо-бенностей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у детей с
перинатальной патологией. Эти исследования подтвердили точку зрения, что
ДВС-синдром чаще встречает-ся, чем диагностируется, а также наличие различий в
частоте манифестации и характере кли-нических проявлений тромбо-геморрагического
синдрома при ДВС-синдроме различного ге-неза (постгипоксическом, операционном и
т.д.). Кроме того, на небольшой группе больных мы показали, что при неонатальном
сепсисе встречаются два различных паттерна ДВС-синдрома, названные нами
«декомпенсированный» и «сверхкомпенсированный», а варианты сепсиса были условно
обозначены как «вариант А» и «вариант Б».
Уже при проведении настоящего исследования, опираясь на выделенные нами паттерны
ДВС-синдрома, мы изучали состояние различных систем организма новорожденного при
не-онатальном сепсисе: компоненты системы коагуляционного и
сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, уровни в крови белков «острой фазы»
воспаления, реакцию «красной» и «белой» крови, некоторые особенности
гуморального иммунитета и фагоцитарной активности лейко-цитов, особенности
гормонального профиля, характер и тяжесть метаболических рас-стройств, параметры
системной гемодинамики и микроциркуляции. У всех детей все полу-ченные данные
сопоставлены с клинической картиной заболевания.
По всем изученным параметрам, как клиническим, так и лабораторным, дети с «деком-пенсированным»
и «сверхкомпенсированным» вариантами ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе
существенно отличались. Это привело нас к выделению двух клинико-лабораторных
вариантов неонатального сепсиса, названных нами «гипоэргическим вариантом» и «гиперэр-гическим
вариантом».
Позже мы, совместно с патологоанатомами ДГБ № 1 (зав. отделением, к.м.н. Попов
С.Д.), выявили клинико-морфологические особенности сепсиса новорожденных,
соответст-венно выделенным нами вариантам. Фрагментарно данные этого
исследования также пред-ставлены в этом диссертационном исследовании.
Учитывая все вышесказанное, мы сочли возможным при изложении собственных
ре-зультатов (клинических, гемостазиологических, гормональных и т.д.)
представлять их со-гласно выделенным нами вариантам неонатального сепсиса.
При постановке диагноза мы руководствовались критериями системной воспалительной
реакции и определением сепсиса, предложенными профессором Н.П. Шабаловым (в
собст-венной модификации). Сепсис - ациклическое заболевание (т.е. без лечения
приводящее к смерти), в основе которого лежит системный воспалительный ответ
иммунокомпромисного организма на бактериальную, как правило, условнопатогенную
(чаще госпитальную) инфек-цию, приводящий к генерализованному повреждению
эндотелия сосудистого русла, интокси-кации, расстройствам гемостаза с
обязательным ДВС-синдромом и дальнейшей полиорган-ной недостаточностью.
Клинические критерии системной воспалительной реакции (СВР).
1) Расстройство температурного гомеостаза (гипертермия > 38,0°С или
гипотермия <36,0°С).
2) Одышка или тахипное более 60 в 1 минуту.
3) Тахикардия (>160 сокращений в 1 мин.) или брадикардия (< 110 сокращений в
мин.).
4) Утрата коммуникабельности, анорексия, синдром угнетения и/или судороги.
5) Олигурия на фоне адекватной инфузионной терапии (диурез менее 1мл/кг/час в
первые три дня жизни и менее 2 мл/кг/час в последующие дни).
Лабораторные признаки СВР:
1) Внезапно возникший тяжелый метаболический лактат-ацидоз с гипокапнией
(последнее при отсутствии поражения легких).
2) Лейкоцитоз (количество лейкоцитов у детей первых двух дней жизни – более
30000, 3-7 дней жизни – более 20000 и старше – более 15000 в 1 мкл. капиллярной
крови) или лейкопе-ния (количество лейкоцитов в 1 мкл крови менее 5000) с
нейтрофилезом (количество нейтро-филов в 1 мкл. капиллярной крови у детей 0-2
дней – более 20000, 3-7 дней – более 7000 и 8 дней и старше – более 6000) или
нейтропения (соответственно в указанные выше дни число нейтрофилов – менее 5000,
2000 и 1750 в 1 мкл. капиллярной крови).
3) Регенераторный или регенераторно-дегенеративный сдвиг лейкоцитарной формулы
при числе палочкоядерных и более молодых форм более 2000 в мкл (в первые два дня
жизни – более 5000 в мкл.).
4) Токсическая зернистость нейтрофилов.
5) Тромбоцитопения.
6) Анемия.
7) Внезапно возникшее укорочение или удлинение АЧТВ или ПТВ.
8) Повышение уровня СR-протеина или других острофазовых белков.
9) Бактериемия.
10) Гипергликемия более 6,5 ммоль/л (натощак).
11) Гиперкалиемия 7,0 ммоль/л.
Сепсис мы диагностировали у детей с факторами высокого риска (см. ниже) + 4
клиниче-ских и 4 лабораторных признака СВР. Если у ребенка имелся клинически
очевидный инфек-ционный очаг инфекции, то для диагностики сепсиса было
достаточно трех клинических и трех лабораторных признаков СВР.
Наиболее существенные факторы высокого риска развития неонатального сепсиса:
1) Клинические бактериальные инфекционные процессы у матери непосредственно до
родов и в родах.
2) Клинически выявленный бактериальный вагиноз у матери.
3) Многочисленные аборты в анамнезе. Гестоз у матери, продолжавшийся > 4х
недель.
4) Обнаружение у матери в родовых путях стрептококка группы В или его антигенов.
5) Безводный промежуток более 12 часов.
6) Рождение ребенка с очень низкой массой тела.
7) Асфиксия при рождении или другая патология, потребовавшая реанимационных
пособий и/или длительного воздержания от энтерального питания.
8) Хирургические операции, особенно с обширным травмированием тканей.
9) Врожденные пороки развития с поврежденными кожными покровами, ожоги.
10) СДР I типа и отек легких.
11) Многодневные катетеризации пупочной и центральных вен, дефицитное питание.
12) Внутриутробные инфекции (ВУИ).
13) Наследственные иммунодефициты (ИДС) и пороки развития или стигмы
эмбриогенеза.
Цель исследования: Цель настоящего исследования заключается в анализе
клинико-лабораторных характеристик неонатального сепсиса, выявлении
гетерогенности системного воспалительного ответа при нем и разработке критериев
дифференциальной диагностики ва-риантов, для совершенствования тактики терапии.
Задачи исследования: 1. Изучить особенности гемостазиологической
характеристики сепсиса на основе 27 параметров, включающих коагуляционное,
антикоагуляционное и тром-боцитарное звенья гемостаза.
2. Выявить особенности в уровне белков «острой фазы» воспаления в крови при
различном клиническом течении неонатального сепсиса.
3. Раскрыть особенности реакции «красной» и «белой» крови в динамике системного
воспа-лительного ответа при различном клиническом течении неонатального сепсиса.
4. Исследовать особенности иммунологической характеристики сепсиса с различным
клини-ческим течением.
5. Уточнить своеобразия гормональных дисфункций при различном клиническом
течении не-онатального сепсиса.
6. На основании всего комплекса исследованных параметров разработка критериев
диффе-ренциальной диагностики клинико - лабораторных вариантов неонатального
сепсиса. Оце-нить чувствительность и специфичность отдельных тестов в
сопоставлении с локальной пневмонией и асептическим системным воспалительным
ответом, связанным с оперативным вмешательством.
7. Регистрация своеобразия клинико - лабораторной характеристики неонатального
сепсиса у глубоконедоношенных детей.
Научная новизна работы. 1) Впервые в мировой практике установлено наличие двух
клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса: гипоэргического и
гиперэргическо-го, на основании системного воспалительного ответа, реакции
крови, гемостаза, иммунитета и гормонального профиля.
2) Впервые выделено два паттерна ДВС-синдрома: декомпенсированный и
сверхкомпенсиро-ванный при неонатальном сепсисе.
3) Впервые выявлены различия в характере дисфункции оси гипофиз-щитовидная
железа при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.
4) Впервые выявлены различия в профиле антенатальных факторов риска при 2-х
вариантах сепсиса. При гипоэргическом варианте (в группе доношенных и
недоношенных со сроком гестации > 32 недель) присутствовали заболевания матерей
с наследственной предрасполо-женностью в виде атопий и эндокринопатий,
отсутствовавшие в варианте гиперэргическом. В профиле риска в варианте
гиперэргическом доминировали средовые факторы (социальные, вредные привычки,
инфекции).
5) Оценена прогностическая значимость характера метаболических расстройств,
качествен-ных характеристик эритроцитов, показателей «белой» крови при двух
клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.
6) Сформулированы особенности клинико-лабораторной характеристики сепсиса
глубоконе-доношенных. У детей со сроком гестации 28-32- недели, также как и у
более зрелых детей, сепсис имеет 2 клинико- лабораторных варианта, сохраняющих
основные черты гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов, однако имеются
некоторые различия в гемостазиологи-ческих паттернах, параметрах красной крови и
степени тяжести метаболических расстройств.
Практическая значимость. 1) Результаты исследования позволяют
дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса и
оптимизировать терапию при ги-поэргическом и гиперэргическом вариантах.
2) Предложенные методы оценки клинико-лабораторных вариантов неонатального
сепсиса по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов,
гистограмме эритро-цитов, метаболическим показателям и динамике клинической
картины позволяют практиче-скому врачу дифференцировать варианты неонатального
сепсиса, оценить тяжесть состояния и прогноз, оптимизировать терапию.
3) Предложенный комплекс лабораторных методов позволяет дифференцировать сепсис
от локальных воспалительных процессов (пневмонии).
4) Выделенные паттерны ДВС-синдрома позволяют дифференцированно подходить к
оценке тромбо-геморрагических осложнений и их терапии при неонатальном сепсисе.
Положения, выносимые на защиту. 1) Разработаны критерии диагностики
неонаталь-ного сепсиса, позволяющие дифференцировать его от локальных
гнойно-воспалительных за-болеваний.
2) Неонатальный сепсис имеет два клинико-лабораторных варианта: гипоэргический и
гипе-рэргический, различающиеся по индексам клеточной реактивности, динамике
популяций лейкоцитов, гистограмме эритроцитов, метаболическим показателям и
динамике клиниче-ской картины.
3) Разработаны критерии дифференциальной диагностики гипоэргического и
гиперэргиче-ского вариантов неонатального сепсиса.
4) Разработаны критерии дифференциальной диагностики двух паттернов ДВС-синдрома
при неонатальном сепсисе: «декомпенсированного» и «сверхкомпенсированного».
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научных
конфе-ренциях “Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии
детского возраста” (Санкт-Петербург, 1996), «I Северо-Западной конференции
педиатров и детских хирургов» (Санкт-Петербург, 1997), «Всероссийской
Конференции по клинической фармако-логии» (Саратов, 1998), Y Российском
национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Мо-сква, 1998), III съезде
Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. (Мо-сква, 2000).
Внедрение в практику. Результаты исследования апробированы и внедрены в работу
отделений реанимации и интенсивной терапии ДГБ № 1 и ДГБ № 17 г.
Санкт-Петербурга, а также введены в лекционный курс, семинарские и практические
занятия кафедры педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА, включены в учебник «Основы
перинатологии» под ред. проф. Шаба-лова Н.П и проф. Цвелева Ю.В. (2002),
рекомендованный Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой
политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника
для студентов медицинских вузов, слушателей системы по-слевузовского и
дополнительного медицинского образования.
Обоснование структуры диссертации. Структура диссертации обусловлена
поставлен-ной целью. Работа состоит из введения, обзора литературы, 10 глав
клинической и лабора-торной характеристики обследованных детей, обсуждения,
выводов, практических рекомен-даций, списка литературы, приложения. Диссертация
изложена на 581 странице, иллюстри-рована 91 таблицей, 89 рисунками и графиками.
Библиографический указатель содержит 489 источников (115 отечественных и 374
иностранных).
Материалы и методы исследования.
Обследовано 390 новорожденных детей, из них 302 ребенка с тяжелой перинатальной
патологией: 205 детей с септическим течением инфекционного процесса, 62
новорожденных с пневмониями, 35 – оперированных в неонатальный период в связи с
пороками развития (без инфекционных осложнений). Контрольную группу составили 88
здоровых доношенных новорожденных детей. Все дети обследованы в динамике
патологического процесса (от 2 до 14 раз). Было выделено 4 группы детей.
Группа I – дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родившиеся на
сроке гестации больше 32 недель – 137 человек. В данной группе было выделены две
подгруппы: IA – доношенные, родившиеся на сроке гестации больше 37 недель и с
массой тела более 2500 грамм (86 человек); IБ – дети, родившиеся на сроке
гестации 32-37 недель, с массой те-ла 1500-2500 грамм (51 человек);
Группа II – недоношенные дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом,
родив-шиеся на сроке гестации менее 32 недель, с массой тела менее 1500 грамм. В
данной группе было выделено 2 подгруппы: IIА – дети, родившиеся на сроке
гестации 28-32 недели, с мас-сой тела 1000-1500 грамм - 46 человек; IIБ –
недоношенные дети, родившиеся на сроке гес-тации менее 28 недель, с массой тела
менее 1000 грамм - 22 ребенка.
Группа III - дети, заболевшие в неонатальный период пневмонией (62
человека).
Группа IV - контрольную группу составили 88 здоровых доношенных детей,
обследо-ванных в течение раннего неонатального периода: при рождении - 30
человек, на 3 сутки жизни - 19 человек, на 5-6 сутки жизни - 49 человек. 30
человек обследованы с помощью об-щекоагуляционных и иммунологических тестов, а
также на ПГ, ПДФ, ВМК, АТ-III, a1-AT однократно. На этой же группе детей
получены нормативные данные агрегации тромбоцитов с адреналином и АДФ,
оцениваемые агрегометром фирмы "Biochemack".
Исследования выполнены на базе отделений новорожденных родильных домов № 16 и №
7 г. Санкт-Петербурга, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных
ДГБ № 1 г. Санкт-Петербурга, лаборатории кафедры педиатрии с курсами
перинатологии и эндокринологии ФПК ПП СПбГПМА в течении 1996-2001 годов.
Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической
ста-тистики, проведен корреляционный анализ. Обсчет данных проведен на IBM PC/AT-Р-II.
Методы исследования тромбоцитарного гемостаза включали определение
количест-ва тромбоцитов и оценку функциональной активности тромбоцитов.
Агрегационную актив-ность тромбоцитов изучали двумя методами: микроскопическим и
с помощью агрегометра. Микроскопическое определение агрегации проводили по
методу O'Brein J.R. (1963) в моди-фикации Чумаковой Г.Н. и соавт. (1987). В
качестве агрегантов использовали АДФ (Calbiochem Behring Corp.), адреналин (Calbiochem
Behring Corp.), ампулированный препарат ристоцетина. Для оценки агрегационной
активности мы применяли максимальные дозы агре-гантов: АДФ в конечной
концентрации 10 -5 Моль, ристоцетин -1 мг/мл, адреналин -0,01 мг/мл. Для оценки
динамических свойств тромбоцитов также использовался агрегометр мар-ки "THROMLITE
1006". Количество тромбоцитов определяли также двумя методами:
фазо-во-контрастной микроскопией, а у части детей – с помощью автоматического
счетчика.
Все параметры коагуляционного гемостаза определяли с помощью реагентов фирмы
Behring (Германия). Общекоагуляционные тесты: активированное частичное
тромбопласти-новое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), тромбиновое время (ТВ),
батроксобиное время (БТ) определяли энзиматическим методом с помощью добавления
стандартного реа-гента фирмы Behring к 0,1 мл плазмы больного. Время образования
сгустка оценивали на коагулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Содержание
фибриногена (ФГ), фибронекти-на (ФН), антитромбина III (АТ-III), C1-ингибитора
(С1-ИГ), a1-антитрипсина (a1-АТ), a2-макроглобулина (a2-МГ), a-фетопротеина
(a-ФП), плазминогена (ПГ) исследовали методом прямой радиальной иммунодиффузии в
агаровом геле. Уровень фактора Виллебранда (ФВ) определяли методом агглютинации
лиофилизированных стандартных тромбоцитов. Концен-трации ФГ, II, Y, YII, YIII,
IX, X, XI, XII факторов коагуляции, а также протеина С (Prot. C) и
высокомолекулярного кининогена (ВМК) определяли энзиматическим методом с
использо-ванием соответствующих дефицитных плазм. Время образования сгустка
оценивали на коа-гулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Определение XIII
фактора проводили с помо-щью Rapid-реагента и оценивали по устойчивости сгустка
в монохлоруксусной кислоте. Со-держание продуктов деградации фибрина и
фибриногена (ПДФ) исследовали полуколичест-венным методом агглютинации
стафиллококков.
Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной
иммунодиффузии (Mancini G. et al., 1965). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)
оп-ределяли двумя методами: осаждением в полиэтиленгликоле-6000 (ПЭГ), а у части
детей по методике Косицкой А.С. и соавт. (1986) c использованием 0,025% уксусной
кислоты.
Для оценки состояния тромбоцитов и их вклада в коагуляционный гемостаз было
вы-полнено специальное исследование. Сопоставлялось содержание Y, IX, X, ФВ, ПДФ
в "бога-той" и "бедной" тромбоцитами плазме. Содержание прокоагулянтов в
"богатой" тромбоци-тами плазме обозначалось нами, как "тромбоцитарный пул
прокоагулянтов".
Определение уровней гормонов (базальный гормон роста (соматотропный гормон, СТГ)
тиреотропный гормон (ТТГ), трийодтиронин (Т3)) в плазме крови выполнены с
помо-щью реактивов научно-производственной фирмы Хема (Москва), по технологии
фирмы Fitzgerald International Industries, Inc. (США).
Определение объема циркулирующей крови (ОЦК) производили с помощью индикато-ра
дефицита циркулирующей крови (ИДЦК) фирмы «РИК». Прибор основан на
низкочастот-ной кондуктометрии, не требует введения веществ в организм ребенка,
сокращает время ис-следования до 15 минут.
Измерение осмолярности проводили на отечественном осмометре ОМКА 1Ц-01. В
ука-занном осмометре определение концентрации основано на измерении температуры
замерза-ния исследуемой биожидкости.
Абсолютное и относительное содержание всех форм лейкоцитов оценивали
стандарт-ным методом. Рассчитывали лейкоцитарные индексы реактивности: индекс
ядерного сдвига (ИЯС), лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), лимфоцитарный
индекс (ЛИ), а также, предложенный нами, индекс иммунореактивности (ИИР).
ЛИИ, предложенный Я.Я. Кальф-Калифом еще в 1941 году, используют и в
настоящее время для оценки степени токсикоза при пневмонии и инфекционных
заболеваниях. Так как, он не был предназначен для анализа септического состояния
и в его формуле отсутствовала клетка - промиелоцит, мы внесли модификацию в
данную формулу, включив промиелоциты с коэффициентом 5. Данные сопоставлены со
всем комплексом клинических и лабораторных показателей.
Параметры «красной крови» определяли с помощью гематологического счетчика ЕZ-822
фирмы “MVT”: количество эритроцитов (Er), гемоглобин (Hb), гематокрит (Ht),
средний объем эритроцита (MCV), cреднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH),
среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC).
Всего проведено: -3195 исследований функциональной активности тромбоцитов;
-21340 определений параметров коагуляционного гемостаза и белков «острой фазы»;
-3360 исследований параметров красной крови,
-2952 определения ЦИК и иммуноглобулинов трех классов и 539 функциональной
активно-сти макрофагов (НСТ-тест);
-280 определений гормонов;
-4725 определений ОЦК и осмолярности плазмы крови;
рассчитано 17040 индексов клеточной реактивности;
Таким образом, проведено свыше 53431 лабораторных исследований.
Результаты всех перечисленных исследований сопоставлены со всем спектром
клини-ческих и «рутинных» лабораторных данных, включающих анамнез жизни и
заболеваний ро-дителей, течение беременности и родов, клиническую и лабораторную
динамику настоящего заболевания. Для статистической обработки материала был
использован стандартный пакет статистических программ «Statgrafic»,
реализованный на компьютерах. Межгрупповые раз-личия оценивались с помощью t
–критерия Фишера-Стьюдента и углового преобразования Фишера. Проведен
корреляционный анализ. Также для того, чтобы сформировать паттерны, позволяющие
дифференцировать варианты септического процесса, и сепсис от локального
инфекционного воспаления для большинства признаков, вычислили чувствительность и
спе-цифичность признаков, исходя из представлений сформулированных Флетчер Р.,
Флетчер С., Вагнер Э. в 1998: «Чувствительность – доля лиц с положительным
результатом теста в по-пуляции с изучаемым заболеванием. (Примечание: в нашем
исследовании – дети с сепсисом). Специфичность- это доля лиц с отрицательным
результатом теста в популяции без изучае-мой болезни (Примечание: в нашем
исследовании – дети с пневмонией).
Результаты исследования.
При поступлении на реанимационное отделение ДГБ № 1 всем детям проводилось
бак-териологическое обследование, которое затем неоднократно повторяли в
динамике инфекци-онного процесса. При анализе данных бактериологических
исследований оказалось, что два, выделенных нами, варианта сепсиса существенно
отличались. При этом при варианте гипоэр-гическом («А»), как этиологическая в
разгар процесса, преобладала грамотрицательная фло-ра: Pseudomonas aeruginosa –
у 40%, K. pneumoniae - у 33%, Acinetobacter - у 34%, E. Coli - у 20%. Лишь у 6%
больных выделен S. epidermidis. У 73% детей высевали Candida.
При варианте гиперэргическом («Б») наиболее часто выделяли S.aureus и
S.epidermidis -77%, у 35,3% - в сочетании с E Coli и Kliebsiella, которые,
возможно и являлись возбудителя-ми сепсиса. Грибы рода Candida при
гиперэргическом варианте обнаруживали в 3 раза реже, чем при варианте «А» (22%).
Pseudomonas aeruginosa – лишь у трех доношенных детей (3,6% больных) с «Б»
вариантом сепсиса.
Безусловно, вид возбудителя (грамположительный или грамотрицательный), его
виру-лентность, количество, путь попадания во внутреннюю среду организма (через
поврежденные барьеры или внутривенно) имеет значение. При этом, возможно
разнонаправленное воздейст-вие инфекционных агентов и их токсинов на иммунную
систему. Так, эндотоксин грамотри-цательных бактерий неспецифически стимулирует
систему мононуклеарных фагоцитов с со-ответствующим спектром цитокинов, и, как
известно, одновременно вызывает поликлональ-ную активацию В-лимфоцитов с
дефицитом специфического иммунитета. Стафилококковый энтеротоксин, являясь
суперантигеном, неспецифически стимулирующим Т-хелперы и, таким образом
гиперпродукцию интерлейкина 2 с интоксикацией и даже клиникой комы.
Мы, разделяя точку зрения о ведущей роли факторов антенатального развития в
воз-никновении патологии неонатального периода, ее характере и степени тяжести,
попытались проанализировать неблагоприятные факторы анте- и интранатального
периода, чтобы отве-тить на два вопроса: во-первых, почему эти дети заболели
сепсисом, а во-вторых, почему у них возник тот или иной вариант, то есть чем они
отличались.
Неонатальный сепсис чаще возникает у недоношенных, однако причины
преждевре-менных родов и характер перинатальной патологии имеют многофакторный
генез. Главными составляющими являются инфекции, гестоз, соматические
заболевания и нарушение питания беременной женщины. Выделенные нами 2
клинико-лабораторных варианта (гипоэргический - А и гиперэргический – Б) течения
сепсиса встречаются как у доношенных, так и у недоно-шенных детей. Это
обусловило необходимость сравнительного анализа частоты встречаемо-сти отдельных
факторов риска не только по гестационному возрасту детей, но и соответст-венно
этим вариантам.
Таблица № 1. Сравнительная клиническая характеристика течения антенатального
периода у обследованных групп новорожденных.
Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический
вариант сепсиса. ♠ - Р <0,05 – между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между
вариантом А сепсиса и пневмонией; ☻- Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.
Ретроспективный анализ частоты отдельных неблагоприятных антенатальных
факторов риска развития гипоэргического или гиперэргического вариантов сепсиса
выявил (см. таб № 1-2, с одной стороны, факторы характерные для сепсиса
новорожденных, как нозологической формы, а с другой – характерные именно для
вариантов септического процесса. Обращает на себя внимание, что несмотря на,
относительно молодой возраст, все повторнобеременные женщины, независимо от
варианта сепсиса во всех группах, имели осложненный акушерско-гинекологический
анамнез. Это обстоятельство мы связываем с неблагоприятным течением предыдущих
беременностей и родов. У большинства из них имелось сочетание повреждаю-щих
факторов в виде искусственных абортов и самопроизвольных выкидышей, возможно,
связанных с внутриутробным инфицированием, и как следствие нарушением
иммунобиоло-гических взаимоотношениях в системе «мать-плацента-плод» при данной
беременности. Считаем, необходимым обратить внимание, что искусственные аборты
встречались от 25,6% до 86% женщин и в некоторых группах превышали частоту
встречаемости всех других не-благоприятных факторов. С нашей точки зрения,
патогенное действие повторных искусст-венных абортов реализуется через многие
механизмы:
1) воспалительные процессы репродуктивных органов, с частой хронизацией
процесса,
2) изосенсибилизацию (гестоз, ГБН, тромбоцитопенические пурпуры и т.д),
3) изменения иммунно-эндокринного статуса женщины, приводящие в дальнейшем к
нару-шению иммунологического контроля репродукции, недонашиванию и порокам
развития, а также развитию ИДС матери и плода. Такая точка зрения согласуется с
представлением о едином иммунно-нейроэндокринном уровне регуляции целого.
Косвенно это подтверждается низким уровнем пассивного иммунитета, выявленного
нами у подавляющего большинства больных детей.
Анализ показал, что женщин с хроническими заболеваниями в обследованных группах
было большинство, хотя профиль заболеваемости изменялся в зависимости от
варианта сеп-сиса и гестационного возраста:
1) При гипоэргическом варианте (А) у 28,8% матерей имели место эндокринные
расстрой-ства в виде гипертиреоза, сахарного диабета I типа, болезни Аддисона,
тиреоидита Хашимо-то то есть, аутоиммунные расстройства. У 9,6% - аллергические
заболевания в виде экземы, отека Квинке. Эти две группы заболеваний
характеризуют иммунологический статус жен-щин как иммунопатологический,
ассоциированный с HLA- системой, что могло привести к исходной несостоятельности
иммуно-эндокринных механизмов обеспечения репродукции (см. рис.№ 1).
2) Только при гипоэргическом варианте сепсиса у доношенных выявлены хронические
забо-левания желудочно-кишечного тракта у 24% матерей (см. рис.№ 1).
3) При гиперэргическом варианте (Б) более значима роль неблагоприятных средовых
факто-ров, не генетических, оказавших воздействие в ходе беременности. Кроме
острых инфекций, среди них не последнее место занимают: неблагоприятный
социальный статус, вредные при-вычки, профессиональные вредности, возраст.
Обсуждая вопрос о роли заболеваний ЖКТ матери и влиянии эндотоксина на
внутриут-робное развитие, хотелось бы отметить, что еще в 1988 году Шабалова
Н.Н. на основании выполненных экспериментальных исследований показала, что
эндотоксин E. Coli приводит к укорочению срока беременности и стимулирует
продукцию ТТГ гипофизом матери и плода. Автор сформулировала концепцию, в
которой «центральное место в патологии матери и пло-да принадлежит высокой
проницаемости кишечного барьера и повышению вследствие этого содержания
эндотоксина в организме беременной». Сегодня это является клинически
под-твержденным фактом [Ахмина Н.И., 2000], а повышенная проницаемость кишечного
барьера при травме, шоке, сепсисе рассматривается как “пусковой двигатель”
полиорганной недоста-точности. [Carrigo N.Y., 1989]. Учитывая ведущую роль
грамотрицательных бактерий (яв-ляющихся преобладающими возбудителями
неонатального сепсиса при данном варианте) и их эндотоксина, мы полагаем, что
повышенная проницаемость кишечного барьера матери могла служить источником
поступления эндотоксина, а повышенная проницаемость у ново-рожденного – причиной
«криптогенного сепсиса». Необходимо отметить, что более 100 лет назад в 1893
году, обсуждая входные ворота инфекции у новорожденных с родильной горяч-кой
(сепсисом), приват-доцент И.М.Львов из Казани указывал, что «слизистая оболочка
ки-шечного канала, в первые дни жизни ребенка, находится в состоянии
физиологической деск-вамации и поэтому представляет раневую поверхность, через
которую микроорганизмы сво-бодно могут попасть в организм и быстро убить самого
крепкого ребенка». М.С.Маслов (1946) подчеркивал: «кишечная стенка ребенка
проходима для бактери. Возможна не только энтерогенная бактериемия, но и
токсемия и аутоинтоксикация».
У детей с гиперэргическим вариантом - «Б» среди возбудителей доминировала
грампо-ложительная флора, следовательно, можно ожидать стимулирующее влияние
стафилококко-вого энтеротоксина как суперантигена на пролиферацию Т лимфоцитов и
соответствующий их вклад в гиперцитокинемию и токсикоз. Вместе с тем, и в этом
варианте SIRS, полагаем, принимает участие ЭТ грамотрицательных бактерий,
поступающих через слизистую кишеч-ника.
Рисунок № 1.
Гестоз оказался более значимым фактором в риске гипоэргического варианта
сепсиса. Его частота при гипоэргическом варианте сепсиса составляла 72%, что в
1,8 раза выше, чем при гиперэргическом варианте.
Сердечно-сосудистые заболевания и анемия во время беременности, приводя к
хрони-ческой гипоксии матери (циркуляторной в первом случае и гемической во
втором), способст-вовали возникновению хронической гипоксии плода. Эти факторы
более существенны при гипоэргическом варианте, чем при гиперэргическом.
Как видно из таблицы № 2 все дети, независимо от варианта сепсиса, перенесли
гипок-сию в родах, однако степень ее тяжести была различной. В 2-3 раза чаще при
варианте А от-мечена тяжелая сочетанная гипоксия. Длительный безводный
промежуток является значимым фактором для развития обоих вариантов сепсиса у
доношенных. Затяжные роды на фоне сла-бости и дискоординированной родовой
деятельности почти в 3 раза чаще имели место при варианте Б, что в сочетании с
травмирующими факторами (в 2 раза выше, чем при А) обу-славливает более тяжелый
родовой стресс – (пусковой механизм гиперцитокинемии) и, сле-довательно иной
гормональный и цитокиновый профиль варианта Б.
Исключительно высокая частота пороков развития ( в группе А она составляла
57,6%, а в группе Б -36,0%) свидетельствует о неблагоприятном течении
внутриутробного периода развития, одним из признаков иммуно-нейро-эндокринных
нарушений в системе мать- пла-цента- плод. Более высокая частота пороков
развития при гипоэргическом варианте подтвер-ждает, на наш взгляд, участие
генетических механизмов, а не только вредное воздействие на беременную средовых
факторов.
Таблица № 2. Сравнительная клиниче
|
