|
Е.А. Ушкалова
Врач-пульмонолог
Основанием для широкого применения фторхинолонов (ФХ) с
улучшенной антипневмококковой активностью (новых ФХ) при внебольничной пневмонии
(ВП) является, прежде всего, наиболее адекватный спектр антимикробной
активности, “покрывающий” практически все основные возбудители ВП:
грамположительные и грамотрицательные, внеклеточные и внутриклеточные. Этим
новые ФХ выгодно отличаются от своих предшественников – ципрофлоксацина и
офлоксацина, применение которых при ВП ограничивает недостаточная активность в
отношении грамположительных возбудителей, включая наиболее распространенный
патоген – S. pneumoniae.
С другой стороны, новые ФХ имеют преимущества и перед
традиционными препаратами выбора при ВП – бета-лактамами и макролидами,
поскольку они действуют и на грамотрицательные микроорганизмы (как при
моноинфекции, так и в ассоциации с грамположительными возбудителями). Их
дополнительным преимуществом перед бета-лактамами является активность в
отношении внутриклеточных атипичных возбудителей – микоплазм, хламидий и
легионелл, занимающих важное место в этиологической структуре ВП. Следует
отметить, что в России в последние несколько лет наблюдается рост частоты
хламидийных пневмоний [1].
Значение ФХ в лечении внебольничных пневмоний увеличивается и в
связи с распространением по миру “эпидемии” пенициллиноустойчивых S.
pneumoniae. Уровень резистентности пневмококка к пенициллинам в некоторых
европейских странах достиг 40%, а в отдельных регионах – 60–86% [2–4]. В России
проблема устойчивости S. pneumoniae к пенициллинам пока стоит не столь
остро. По данным многоцентрового исследования ПеГАС-1 [19], умеренно
резистентные штаммы составили 7%. Однако в Сибири определяются уже не только
умеренно резистентные штаммы, но и штаммы с минимальной подавляющей
концентрацией (МПК) 4–8 мг/л [5]. Ситуация с устойчивостью к пенициллинам может
меняться весьма быстро. Например, в США в 1989 г. доля резистентных штаммов
составляла 3,8%, в 1990–1991 – 17,6%, а в 1997–1998 гг. – уже 44% [6, 7].
Одновременно быстро нарастает частота мультирезистентных штаммов
пневмококка, устойчивых сразу к нескольким антибиотикам, включая макролиды и
тетрациклины. В ряде европейских стран резистентность S. pneumoniae к
макролидам составляет 30–50% [89]. В России она пока сохраняется на низком
уровне (менее 5%), однако резистентность к тетрациклинам составила в среднем
27,1% [19], а в отдельных регионах устойчивость к доксициклину достигла 65%
[10]. Высокий уровень устойчивости возбудителей пневмонии наблюдается в России и
к необоснованно широко применяемому ко_тримоксазолу: S. pneumoniae – 60%
[10], H. influenzae – 20% [5].
Резистентность пневмококка к ФХ, напротив, остается в мире на
очень низком уровне – менее 1% [11]. Среди ФХ с улучшенной антипневмококковой
активностью наибольший клинический опыт накоплен по использованию левофлоксацина
(ЛФ). Он был первым препаратом из этой группы, примененным для эмпирической
терапии ВП, и первым завоевал епутацию “респираторного”. Большинство данных по
резистентности клинических штаммов возбудителей ВП к новым ФХ также относятся к
левофлоксацину.
При оценке чувствительности in vitro к 11 антибиотикам
2632 штаммов S. pneumoniae, выделенных в 1997–1999 гг. в 94 центрах
Европы, Северной и Южной Америки, резистентность к пенициллину (резистентные +
умеренно резистентные штаммы) составила 37,9%, ко-тримоксазолу – 35,8%,
кларитромицину – 28,8%, азитромицину – 28,1%, офлоксацину – 0,7%, левофлоксацину
– 0,3% [12].
В различных регионах России, по данным многоцентрового
исследования, проведенного в 2000–2001 гг., не выявлено ни одного случая
устойчивости пневмококков к левофлоксацину [5].
Более того, новые ФХ сохраняют активность и в отношении
пенициллиноустойчивых штаммов S. pneumoniae. Уровень устойчивости к
левофлоксацину среди пенициллинорезистентных (N = 411) и макролидорезистентных (N
= 649) штаммов S. pneumoniae в международном исследовании [12] был менее
2%. В ряде других исследований клинические штаммы со сниженной чувствительностью
к бета-лактамам и макролидам проявляли 100% чувствительность к ЛФ [13]. В
исследовании TRUST в США устойчивость к ЛФ за более чем 4 года его широкого
применения составила всего 0,5% [14].
Высокий уровень чувствительности к левофлоксацину наблюдается и
у другого возбудителя пневмонии – S. aureus (96,6% из 863 штаммов) [15].
Левофлоксацин активно действует на внутриклеточные и
грамотрицательные возбудители. По активности in vitro в отношении
легионелл он превосходит ципрофлоксацин, большинство макролидов и доксициклин и
оказывает выраженный постантибиотический эффект (ПАЭ), превышающий по
длительности ПАЭ макролидов и офлоксацина. По действию на микоплазмы (М.
pneumoniae, U. urealyticum) и хламидии (С. pneumoniae) левофлоксацин
более активен, чем ципрофлоксацин. Диапазон МПК левофлоксацина для
Enterobacteriaceae и Haemophillus spp. находится в пределах <0,008–2
мг/л. Хорошая чувствительность сохраняется и на фоне его широкого применения: в
исследовании TRUST не выявлено ни одного устойчивого клинического штамма H.
influenzae [14].
В многоцентровом исследовании чувствительность к левофлоксацину
выделенных в отделениях интенсивной терапии, онкологии, гематологии 2906 штаммов
бактерий (как грамотрицательных, так и грамположительных) была на уровне 94–100%
[16].
Таким образом, спектр действия, включающий практически все
возбудители ВП, и высокая чувствительность клинических штаммов определяют
широкие возможности применения ФХ с улучшенной пневмококковой активностью для
лечения инфекций разной этиологии, в том числе полимикробной. Левофлоксацин
рекомендован FDA в качестве препарата первого ряда для лечения ВП, вызванной
пенициллинорезистентным S. pneumoniae.
Эффективность левофлоксацина при ВП
Эффективность левофлоксацина при ВП была показана в
многочисленных исследованиях, включая крупные многоцентровые. В большом
несравнительном исследовании (более 1000 пациентов) клиническое излечение при
монотерапии ЛФ наблюдалось у 94% больных, бактериологическое – у 96% [17].
У амбулаторных больных ЛФ проявлял сопоставимую эффективность с
амоксициллином/клавуланатом, превосходя его по переносимости [11]. Анализ
результатов 5 других исследований (1989 пациентов), в которых ЛФ вводили внутрь
или внутривенно в дозе 500–1000 мг/сут, показал, что он не уступает по
эффективности препаратам сравнения или превосходит последние – амоксициллин (3
г/сут), амоксициллин/клавуланат (1500 мг/сут), цефтриаксон (1–4 г/сут в виде
монотерапии или в комбинации с макролидом и/или с последовательным введением
цефуроксима аксетила). В целом клиническая эффективность левофлоксацина
составила 93,5% (у больных с бактериемией – 86,2%), препаратов сравнения – 90,7%
(84,4%), бактериологическая эффективность – соответственно 94,9 и 95,3% [18].
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании (более
600 госпитализированных больных) внутривенная или ступенчатая терапия
левофлоксацином по 500 мг 2 раза в сутки не уступала по эффективности
внутривенной терапии цефтриаксоном в дозе 4 г/сут [19]. В другом исследовании у
700 пациентов с легкой/среднетяжелой ВП показана более высокая клиническая и
бактериологическая эффективность внутривенной или ступенчатой терапии ЛФ по
сравнению с внутривенной терапией цефтриаксоном или последовательным применением
цефтриаксона и цефуроксима аксетила [11].
По результатам метаанализа, частота клинического выздоровления
при применении левофлоксацина (78,9%) была достоверно выше, чем при
использовании макролидов (азитромицин – 57%, кларитромицин – 63,3%) [20]. При
лечении ЛФ была отмечена высокая частота нежелательных явлений, однако авторы
отмечают, что профиль безопасности ЛФ практически не отличается от макролидов, и
рекомендуют его применение при ВП. В сравнительном исследовании с цефтриаксоном
и комбинацией цефуроксима аксетил/эритромицин, включавшем 500 больных,
клиническая эффективность монотерапии левофлоксацином составила 96% (90% в
группах сравнения), бактериологическая – соответственно 98 и 85%. Кроме того, ЛФ
лучше переносился, чем препараты сравнения, – побочные реакции наблюдались
соответственно с частотой 5,8 и 8,5% [21]. При среднетяжелых и тяжелых
пневмониях ЛФ в терапевтических дозах проявлял сопоставимую клиническую и
бактериологическую эффективность с комбинацией цефтриаксон/азитромицин [22].
Анализ результатов лечения левофлоксацином пневмонии, вызванной атипичными
возбудителями (n = 191), подтверждает его высокую клиническую эффективность,
составившую при инфекции L. pneumophila 92%, M. pneumoniae – 100%
и C. pneumoniae – 96% [23]. В целом эффективность ЛФ при пневмониях,
обусловленных атипичными возбудителями, была равна 96%, препаратов сравнения (цефтриаксон,
цефуроксим аксетил, амоксициллин/клавуланат) – 94%.
На основании анализа научных публикаций [24] можно сделать вывод
о том, что при эмпирической терапии внебольничной пневмонии левофлоксацин по
клинической эффективности (96%) не уступает антибиотикам других групп или
превосходит таковые – кларитромицин (65%), рокситромицин (98%), пенициллин
(77%), амоксициллин/клавуланат (91%), амоксициллин (84%), пиперациллин (96%),
цефтриаксон (90%), цефтазидим (100%). Бактериологическая эффективность ЛФ
составляла 90%.
Переносимость ЛФ
Высокая частота нежелательных эффектов (НЭ), полученная в
метаанализе [24], не совпадает с результатами многочисленных клинических
исследований ЛФ при инфекциях разной локализации и данными мониторинга побочных
реакций. В целом левофлоксацин отличается очень хорошей переносимостью и
превосходит по данному показателю практически все другие ФХ (табл. 1). Так, при
лечении инфекций нижних дыхательных путей в дозе 300 мг/сут на протяжении не
более 2 нед легкие побочные реакции отмечены у 12 из 106больных, отмен препарата
из-за плохой переносимости не было [25]. В IV фазе многоцентрового клинического
испытания ЛФ, включавшего 11146 больных с инфекциями разной этиологии и
локализации, НЭ встречались с частотой 1,2% (178 случаев), профиль НЭ не
отличался от офлоксацина [26]. По данным обзора клинических исследований в
Северной Америке, частота НЭ при применении ЛФ составляла 2–10%
Клиническая фармакология
По обобщенным данным клинических испытаний, побочные реакции на
ЛФ развивались с частотой 6,2%, препарат отменяли из_за плохой переносимости в
3,3% случаев [27].
Наиболее распространенные побочные явления при приеме
левофлоксацина включают тошноту (1,3%) и диарею (1,0%). Другие НЭ встречались в
клинических испытаниях с частотой менее 1% [28]. Левофлоксацин реже всех других
ФХ вызывал побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ) и центральной нервной системы (ЦНС) [29]. По частоте побочных
эффектов со стороны ЦНС ФХ можно расположить в порядке убывания: тровафлоксацин
> норфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин > спарфлоксацин > ципрофлоксацин >
офлоксацин > > левофлоксацин. В клинических испытаниях левофлоксацина НЭ со
стороны ЦНС наблюдались у 0,2–1,1% больных. В большинстве случаев они
проявлялись легким головокружением, тревогой, усталостью, головной болью и
самостоятельно разрешались после отмены препарата [28].
В многоцентровом исследовании (n = 5388) не было
зарегистрировано ни одного случая фототоксических реакций или удлинения
интервала QT на ЭКГ при приеме левофлоксацина [30]. По данным 9 клинических
исследований, фототоксические эффекты наблюдались у 0,03% больных при применении
ЛФ (0,36% у других ФХ) [28].
При лечении ЛФ зарегистрированы единичные случаи тендинитов, но
разрывов сухожилий не описано [28, 29]. Также не наблюдалось случаев острой
почечной недостаточности, артропатий и артралгий [28, 29]. Повышение уровня
печеночных ферментов в 2–3 раза при лечении ЛФ отмечено у 0,3% пациентов [28].
По данным клинических испытаний, в которых ЛФ принимали 5388
больных, НЭ со стороны гепатобилиарной системы (повышение уровня печеночных
ферментов и билирубина) наблюдались менее чем в 1% случаев [30]. За 6 лет
широкого применения количество назначений ЛФ превысило 130 млн. При
постмаркетинговом мониторинге побочных реакций за этот период получено 64
сообщения о нежелательных сердечнососудистых реакциях на ЛФ [23], включая 11
сообщений об аритмии по типу torsades de pointes [31, 32]. Больные, у
которых развилась аритмия, имели редрасполагающие факторы – сердечные
заболевания или сопутствующий прием других лекарственных средств, способных
удлинять интервал QТ. Причинно-следственная связь с ЛФ окончательно не
установлена. Частота удлинения интервала QТ составляла 0,2–0,3 на 100000 случаев
[33].
На 67 млн. назначений ЛФ при постмаркетинговом мониторинге
приходилось 167 сообщений о НЭ со стороны гепатобилиарной системы [34].
Гепатотоксические реакции встречались с частотой 0,00001%.
В 1997–1999 гг. в США наблюдались 4 случая тяжелых реакций со
стороны ЦНС (возбуждение, спутанность сознания) на 100000 больных [33]. Таким
образом, хорошая переносимость левофлоксацина была показана в клинических
исследованиях и подтверждена при его широком применении. Кроме того,
безопасность ЛФ определяется и более низким потенциалом лекарственных
взаимодействий, в частности с производными метилксантина. По способности
взаимодействовать с теофиллином фторхинолоны можно расположить в порядке
убывания: эноксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин, левофлоксацин,
гатифлоксацин, моксифлоксацин [28]. Отсутствие клинически значимого
взаимодействия с теофиллином значительно расширяет возможности применения
левофлоксацина у больных с бронхообструктивным синдромом, являющимся основным
сопутствующим заболеванием при инфекциях нижних дыхательных путей.
Таблица 1. Частота побочных реакций на ФХ и их отмены в
клинических исследованиях
Таблица 2. Нежелательные явления при применении новых
фторхинолонов
Левофлоксацин и другие новые фторхинолоны
В России наряду с левофлоксацином зарегистрировано еще два
фторхинолона с улучшенной антипневмококковой активностью – спарфлоксацин и
моксифлоксацин. Левофлоксацин имеет определенные преимущества перед ними в
отношении показаний к применению, фармакокинетики и переносимости.
Левофлоксацин является единственным из трех препаратов,
рекомендованным для лечения пневмонии, вызванной пенициллинорезистентными
пневмококками и клебсиеллой [35]. Моксифлоксацин не показан для лечения
инфекций, вызванных Legionella pneumophila [36].
Спарфлоксацин предназначен для приема внутрь, поэтому не может
использоваться для монотерапии тяжелых пневмоний. Лекарственная форма
моксифлоксацина для внутривенного введения еще не зарегистрирована в России.
Напротив, наличие у ЛФ лекарственных форм для перорального и внутривенного
введения позволяет использовать его у госпитализированных больных как для
парентерального, так и для ступенчатого лечения.
Ступенчатое лечение (при сопоставимой эффективности с
парентеральным) представляет существенные преимущества для пациентов,
медицинского персонала, лечебного учреждения и здравоохранения в целом:
-
сокращение продолжительности госпитализации;
-
повышение качества жизни пациента в период лечения (более
быстрый перевод на пероральный прием антибиотика и лечение в амбулаторных
условиях);
-
снижение риска нозокомиальных инфекций;
-
повышение безопасности лечения;
-
уменьшение финансовых затрат на лечение (меньшая
продолжительность пребывания в стационаре, меньшая стоимость пероральных
антибиотиков, отсутствие дополнительных расходов на парентеральное введение,
меньшие затраты времени медперсонала).
Фармакокинетические преимущества левофлоксацина связаны с его
практически полной биодоступностью (99–100%), позволяющей достигать сопоставимых
концентраций в крови при пероральном и внутривенном введении, и устойчивостью к
биотрансформации (метаболизму подвергается около 5% введенной дозы) [37].
К фармакодинамическим параметрам, коррелирующим с успешными
клиническими и микробиологическими результатами лечения, относятся отношение
максимальной концентрации не связанного с белками препарата (Cmax) к его МПК и
отношение 24-часовой площади свободной фракции под кривой концентраций (AUC) к
МПК. При грамотрицательных инфекциях вероятность успешных результатов повышается
при Cmax/МПК > 10 и AUC/МПК > 125. При инфекциях, вызванных S. pneumoniae,
благоприятным считается соотношение AUC/МПК > 30 [38].
Левофлоксацин создает самые высокие концентрации в крови
(5,1–6,96 мг/л) среди всех ФХ [38] и самую высокую величину AUC (при однократном
приеме внутрь 500 мг 48 мг/(л ч)) [39]. Максимальные концентрации спарфлоксацина
и моксифлоксацина при пероральном приеме 400 мг равны соответственно 1,3 и 3,4
мг/л. AUC моксифлоксацина (36 мг/(л ч)) примерно в 1,4 раза меньше, чем у ЛФ
[39]. Время достижения максимальных концентраций (1,3 ч) при пероральном приеме
ЛФ значительно меньше, чем у спарфлоксацина (4–5 ч).
Левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин имеют одинаковый
профиль побочных реакций, характерный для ФХ. Однако применение спарфлоксацина в
значительной степени ограничивает его высокая фототоксичность. Частота
фототоксических реакций у спарфлоксацина составила 7,9% по сравнению с 0,9% у
таких препаратов, как эритромицин, цефаклор, офлоксацин, кларитромицин и
ципрофлоксацин [40, 41]. Моксифлоксацин разрешен к медицинскому применению
значительно позже левофлоксацина, поэтому его безопасность при широком
использовании изучена хуже. Определенное беспокойство вызывает влияние
моксифлоксацина на интервал QT [36, 42]. В метаанализе показано, что удлинение
интервала QT наблюдалось у 2,8% из 2650 пациентов, принимавших моксифлоксацин в
дозе 400 мг.
При постмаркетинговом мониторинге НЭ клинически значимые
сердечнососудистые нарушения зарегистрированы у 22 пациентов на 1,2 млн.
назначений, 15 из них расценены как тяжелые [43].
В целом при лечении ЛФ побочные реакции наблюдаются реже, чем
при применении моксифлоксацина и спарфлоксацина (табл. 2). Он реже других ФХ
вызывает НЭ со стороны ЖКТ и ЦНС.
Заключение
По совокупности показателей левофлоксацин в наибольшей степени
отвечает требованиям, предъявляемым к современным препаратам для лечения
внебольничных пневмоний. Применение левофлоксацина обосновано и с экономической
точки зрения. Лечение левофлоксацином приводит к быстрой стабилизации процесса
даже при тяжелых формах пневмонии и сокращает длительность госпитализации [44].
Основаниями для применения левофлоксацина при внебольничных
пневмониях у амбулаторных и госпитализированных больных являются:
-
широкий спектр антимикробной активности, включающий
практически все основные возбудители, в том числе атипичные и
грамотрицательные;
-
высокая чувствительность клинических штаммов основных
возбудителей, включая резистентные к другим антибиотикам;
-
благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические
свойства;
-
наличие лекарственных форм для перорального и парентерального
применения;
-
высокая эффективность при пероральном и внутривенном введении;
-
возможность проведения ступенчатой терапии;
-
низкая токсичность и хорошая переносимость;
-
низкий риск лекарственных взаимодействий;
-
удобство применения.
|
