|
Сергей Николаевич Авдеев
Канд. мед. наук, зав. лабораторией интенсивной терапии НИИ пульмонологии МЗ РФ,
Москва
В патогенезе бронхиальной астмы (БА) основное место принадлежит
процессу воспаления слизистых бронхов, и БА рассматривается как хроническое
воспалительное заболевание дыхательных путей (GINA, 2002). Глюкокортикостероиды
(ГКС) являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами,
используемыми в терапии БА. Основную роль при длительном лечении БА играют
ингаляционные ГКС (ИГКС), которые более безопасны по сравнению с системными
стероидами: при сравнимой клинической эффективности лечение ИГКС сопровождается
значительно меньшими побочными действиями. По мнению ведущих экспертов,
внедрение ИГКС в клиническую практику является революционным событием в терапии
БА [7], и, согласно национальным и международным согласительным документам, ИГКС
являются препаратами первой линии при всех формах хронической персистирующей БА
[3, 14].
Основным способом доставки ИГКС в дыхательные пути больного
являются дозированные аэрозольные ингаляторы (со спейсерами или без них) и
порошковые ингаляторы. Однако существуют больные БА, которые не способны
использовать портативные ингаляторы; существуют также больные, у которых терапия
ИГКС в максимальных дозах не приносит должного эффекта. Такие больные вынуждены
прибегать к использованию системных ГКС, что неизбежно сопровождается тяжелыми
побочными реакциями. Относительно недавно появилась альтернатива системным
стероидам – доставка ИГКС в дыхательные пути с помощью небулайзера.
Достоинствами небулайзерной терапии являются возможность доставки большой дозы
препарата, отсутствие необходимости в выполнении форсированных маневров и в
четкой координации вдоха с высвобождением препарата. Таким образом, применение
небулайзера целесообразно в ситуациях, когда тяжесть состояния пациента, его
возраст и низкая кооперация не позволяют правильно использовать другие
ингаляторы [1].
В России, как и в большинстве стран, для небулизации доступен
только один ИГКС – будесонид (суспензия Пульмикорта). Высокая эффективность и
безопасность терапии небулизированным Пульмикортом при БА у детей была
продемонстрирована недавно в трех крупных рандомизированных контролируемых
исследованиях, включавших в общей сложности 1018 детей в возрасте от 6 мес до 8
лет [5, 17, 28]. Более подробно с особенностями использования Пульмикорта с
помощью небулайзера при детской БА знакомит обзор Н.А. Геппе [2]. Настоящая
статья посвящена вопросам применения небулизированного Пульмикорта у взрослых
больных БА (при хронической стероидозависимой БА и при обострении БА).
Фармакологические свойства будесонида
Будесонид, как и другие ИГКС, является высоколипофильным
соединением, он быстро проникает в клеткимишени, где связывается с цитозольными
ГКС_рецепторами. Комплексы стероид–рецептор быстро транспортируются к ядру, где
они связываются ГКС_специфичными элементами гена, таким образом усиливая либо
уменьшая транскрипцию генов. ГКС-рецепторы могут также взаимодействовать с
факторами транскрипции протеинов в цитоплазме и вследствие этого влиять на
синтез некоторых протеинов независимо от взаимодействия с ДНК в ядре клетки [6].
По сравнению с кортизолом будесонид обладает приблизительно в 200 раз большей
аффинностью к ГКС_рецепторам и в 1000 раз большей местной противовоспалительной
активностью [30]. В лабораторных и клинических исследованиях показано высокое
соотношение местной и системной активности будесонида, что объясняется почти
полным метаболизмом абсорбированного препарата при первом прохождении через
печень (85–95%) и низкой активностью метаболитов будесонида [10].
Будесонид, как и другие ИГКС, обладает прямыми тормозящими
эффектами на многие клетки воспаления при БА, включая макрофаги, Т-лимфоциты,
эозинофилы, тучные клетки, эпителиальные клетки [6]. ГКС уменьшают сосудистую
проницаемость и отек дыхательных путей, а также тормозят секрецию гликопротеинов
слизи подслизистыми железами.
В отличие от других ИГКС будесонид обладает уникальной
способностью обратимо связываться внутри клетки с жирными кислотами.
Конъюгированный будесонид не связывается с рецепторами, однако остается внутри
клетки. Со временем под действием внутриклеточных липаз будесонид медленно
высвобождается и вновь обретает способность к взаимодействию с рецепторами,
таким образом обеспечивая продленный противовоспалительный эффект [19].
Выбор оптимального устройства доставки
Эффективность терапии ИГКС зависит не только от их химической
структуры, но и от устройства доставки аэрозоля в дыхательные пути. Идеальное
устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в
легких, быть достаточно простым и надежным в использовании, доступным для
применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. Доставка
препарата в дыхательные пути зависит от множества факторов, важнейший из которых
– размер частиц аэрозоля. Для ингаляционной терапии представляют интерес частицы
размерами до 5 мкм – респирабельные частицы.
Чаще всего для ингаляции с помощью небулайзеров используются
растворы лекарств. Генерация аэрозоля из суспензий имеет значительные отличия.
Суспензия состоит из нерастворимых твердых частичек, взвешенных в жидкой среде
(воде). При небулизации суспензии препарата каждая частичка аэрозоля является
потенциальным носителем для твердой частицы, поэтому очень важно, чтобы размер
частиц суспензированного препарата не превышал размер частиц аэрозоля. Средний
диаметр частиц суспензии Пульмикорта составляет около 3 мкм [16]. Таким образом,
при ингаляции Пульмикорта оптимальными считаются частицы аэрозоля размерами от 3
до 5 мкм.
Эффективность ингаляции Пульмикорта зависит от типа небулайзера.
При сравнении продукции аэрозоля будесонида при использовании трех разных
небулайзеров в исследовании in vitro было установлено, что небулайзер
Pari LC Plus при всех изученных диапазонах дыхательного объема (50, 150 и 600
мл) превосходил небулайзеры Ventstream и Cirrus по параметру выхода аэрозоля (р
< 0,01) [8]. В рандомизированном контролируемом исследовании [12] сравнивали
эффективность различных небулайзеров при ингаляции будесонида 12 здоровыми
добровольцами. Максимальная депозиция препарата (в среднем 15–16%) достигалась
при использовании небулайзеров Pari LC Plus и Maxin MA_2.
Для ингаляции будесонида рекомендовано использовать определенные
сочетания небулайзер–компрессор (таблица) [29].
Ультразвуковой небулайзер малоэффективен для доставки
лекарственных суспензий. Установлено, что при использовании ультразвукового
небулайзера доставленная доза будесонида приблизительно в три раза ниже по
сравнению со струйным, поэтому ультразвуковые небулайзеры не рекомендуются для
ингаляции Пульмикорта [21].
Пульмикорт при стероидозависимой астме
Во всех возрастных группах больных БА есть пациенты, плохо
отвечающие на обычную терапию ИГКС. Причиной этому может быть:
-
плохой комплаенс к ингаляционной терапии;
-
недостаточная доза ИГКС;
-
неудовлетворительная техника ингаляции;
-
стероидорезистентность (у небольшого числа больных).
Хотя системные ГКС являются высокоэффективными
противовоспалительными препаратами, но при лечении ими очень высок риск развития
тяжелых, инвалидизирующих осложнений, поэтому всегда надо стремиться к переходу
от системных к ингаляционным ГКС. В данной ситуации замена ингаляционного
устройства на небулайзер позволяет преодолеть потенциально корригируемые причины
низкой эффективности ИГКС (повышение дозы ИГКС, улучшение ингаляционной техники
и, возможно, комплаенса к терапии) и благодаря этому отменить либо уменьшить
дозу системных стероидов.
Одно из первых исследований эффективности небулайзерной терапии
будесонидом у взрослых больных БА провели В.A. Otulana et al. [22]. В это
открытое исследование было включено 18 больных (возраст 9–62 года) со
стероидозависимой БА, нуждавшихся в приеме преднизолона в суточной дозе более
7,5 мг на протяжении не менее 2 лет и также принимавших ИГКС в виде дозированных
ингаляторов: беклометазон 1,2 мг/сут или будесонид 1,6 мг/сут. Всем больным на
12–18 мес назначали Пульмикорт через небулайзер в дозе 4–8 мг/сут. В результате
14 больных полностью прекратили прием системных ГКС, а 3 уменьшили их дозу до
1/3–1/2 от исходной. Все пациенты отметили субъективное улучшение, достоверно
повысилась пиковая скорость выдоха (ПСВ): от 238 ± 119 до 286 ± 130 л/мин (р <
0,05); значительно снизилась частота госпитализаций: от 1,5 ± 1,8 до 0,9 ± 1,1
раз в год (р = 0,05).
Исследование in vitro доставки будесонида с помощью
различных систем небулайзер–компрессор
Стероидосберегающий эффект небулизированных стероидов был
подтвержден в мультицентровом исследовании Т.W. Higgenbottam et al., включавшем
42 больных (возраст 18–73 года) со стероидозависимой БА, принимавших системные
ГКС в дозах 5–40,4 мг на протяжении в среднем 4,2 лет, а также высокие дозы
(более 2 мг/сут) ИГКС с помощью дозированных ингаляторов и спейсера [15]. После
12 нед терапии будесонидом через небулайзер в дозе 2 мг/сут 23 больных снизили
дозу пероральных ГКС в среднем на 59% от исходной (р < 0,001). В то же время
функциональные показатели не изменились
или даже улучшились: утренние показатели ПСВ повысились в
среднем на 6% (р < 0,05) (рис. 1). Потребность в бета2-агонистах не увеличилась;
субъективное улучшение симптомов отметили 80% всех больных. Число побочных
эффектов, связанных с приемом стероидов, также значительно уменьшилось вплоть до
полного исчезновения стероидных осложнений у 9 больных (рис. 2). Данное
исследование доказывает, что ингаляционная терапия будесонидом с помощью
небулайзера позволяет снизить дозу системных ГКС более чем у половины больных со
стероидозависимой БА.
В рандомизированное двойное слепое исследование K.C. Conolly et
al. [11] было включено 76 больных с тяжелой стероидозависимой БА, принимавших
более 5 мг преднизолона в сутки. В течение 15 нед больные одной группы (n = 38)
в дополнение к преднизолону получали небулизированный будесонид по 2 мг 2 раза в
сутки, а другая группа (n = 36) – плацебо. У больных, принимавших ингаляционный
будесонид, было отмечено снижение числа обострений БА более чем в 2 раза (р <
0,05) и значительное улучшение клинических симптомов (кашель, одышка, ночные
симптомы). Пока нет ответа на важный вопрос: является ли лучший эффект
небулизированных стероидов следствием преимущества такой ингаляционной
техники или просто отражением повышения дозы ИГКС? Хорошая
эффективность ИГКС при использовании небулайзеров может быть просто связана с
более высокой дозой препарата.
В рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании H.
Bisgaard et al. у 26 больных с тяжелой БА наблюдался дозозависимый эффект
ингаляционного будесонида по влиянию на симптомы, уровень кортизола плазмы и
уровень будесонида плазмы, причем различие эффектов было связано только с дозой
будесонида (убывание эффекта в следующем порядке: 8 мг/сут через небулайзер -> 2
мг/сут через небулайзер -> 1,6 мг/сут через дозированный ингалятор и спейсер),
но не с типом устройства доставки [9].
В любом случае, существует группа больных с тяжелой хронической
БА, которые способны правильно использовать лишь один вид доставки аэрозоля –
небулайзер.
Таким образом, у больных со стероидозависимой БА, имеющих
сложности с переходом от пероральных ГКС на ИГКС, терапия Пульмикортом с помощью
небулайзера позволяет снизить общую дозу системных ГКС и значительно уменьшить
их побочные эффекты.
Рис. 1. Эффективность небулизированного Пульмикорта у
больных со стероидозависимой БА
Рис. 2. Побочные эффекты ГКС до и после 12-недельного курса
терапии Пульмикортом.
Пульмикорт при обострении БА
ГКС рассматриваются как препараты первой линии для терапии
обострений БА. Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования по
использованию ГКС у больных с обострением БА, в том числе и с тяжелым
обострением БА, показали, что противовоспалительная терапия приводит к более
быстрому разрешению бронхиальной обструкции и значительно снижает риск рецидивов
обострения БА после выписки больных из стационара [26, 27].
Основными недостатками системных стероидов при обострении БА
являются их медленное действие и риск развития побочных эффектов.
Эффект системных ГКС наступает не ранее чем через 6–12 ч от
начала терапии [25]. Достоверный противовоспалительный эффект ингаляционного
будесонида наблюдается уже через 6 ч после начала лечения. По данным
рандомизированного плацебо_контролируемого исследования [13], однократная
ингаляция будесонида в дозе 2,4 мг уже через 6 ч приводит к снижению числа
эозинофилов в индуцированной мокроте (в среднем на 68%, р < 0,05) и снижению
бронхиальной гиперреактивности в 2,2 раза. Получены данные и о более быстром
улучшении функциональных показателей (в течение первых 3 ч) у больных с тяжелым
обострением БА при ингаляционном введении высоких доз ГКС [24]. В настоящее
время обсуждаются причины более быстрого действия ингаляционных ГКС по сравнению
с системными ГКС. Хотя противовоспалительный эффект ИГКС (торможение
рекрутирования и активации воспалительных клеток в просвете дыхательных путей)
требует продолжительной по времени лигандзависимой актива ции ГКС-рецепторов, но
теоретически ИГКС могут оказать более быстрый клинический эффект за счет прямого
действия на слизистую бронхов [18]:
-
сужение сосудов и снижение бронхиального кровотока;
-
уменьшение экссудации плазмы и продукции мокроты;
-
торможение миграции воспалительных клеток и высвобождения
активных медиаторов.
Кроме того, возможно, что быстрый эффект ИГКС может быть связан
с восстановлением чувствительности бета2-рецепторов к симпатомиметикам.
Доказательством этому могут служить результаты исследования [4],
показавшего, что болюс ингаляционного будесонида в дозе 1,6 мг уже в течение 2 ч
приводит к восстановлению бронхопротективных эффектов бета2-агонистов и
увствительности бета2-рецепторов у больных, принимавших бета2-агонисты
длительного действия.
Сегодня еще очень мало исследований, посвященных применению
ингаляционных стероидов с помощью небулайзера во время обострения БА у взрослых
больных. С.A. Mitchell et al. [20] провели мультицентровое рандомизированное
контролируемое исследование по сравнению эффективности трех режимов терапии ГКС
у 135 больных с тяжелым обострением БА (средний возраст 33 года). Больные в
течение первых 24 ч получали либо 20 мг небулизированного Пульмикорта, либо 30
мг преднизолона per os, либо 160 мг преднизолона per os. Все три
схемы терапии стероидами оказались в равной степени эффективными по влиянию на
показатели ПСВ до и после бронхолитиков, т.е. применение ингаляционного
Пульмикорта через небулайзер в дозе 20 мг по своей эффективности не уступало
пероральным стероидам.
В работе С.И. Овчаренко использование гораздо меньших доз
небулизированного Пульмикорта (от 2 до 8 мг/сут) позволило полностью обойтись
без системных ГКС во время терапии 26 больных с обострением БА, при этом было
достигнуто значительное улучшение клинических симптомов и функциональных
показателей (повышение ОФВ1 от 40 ± 4 до 75 ± 5%, p < 0,005) [23].
Побочные эффекты
Преимуществом ИГКС является гораздо меньший риск развития
побочных эффектов при их использовании. По данным рандомизированного
перекрестного исследования J.H. Toogood et al., изучавших эквивалентность доз
ингаляционного будесонида и орального преднизолона, одинаковое снижение уровня
кортизола плазмы происходит при соотношении доз преднизолона и будесонида 7,6 :
1 у больных со стероидозависимой БА и 5 : 1 у здоровых добровольцев [31].
Системные эффекты небулизированного будесонида в дозах 1, 2 и 4 мг/сут и
перорального преднизолона в дозах 5, 10 и 20 мг/сут (длительность каждого режима
– 7 дней) были изучены в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом
исследовании [33]. Был выявлен дозозависимый эффект системных стероидов по
влиянию на кортизол плазмы, остеокальцин и эозинофилы крови (р < 0,05 по
сравнению с плацебо), однако эти показатели не менялись у больных, принимавших
ингаляционный будесонид. Кроме того, уровни кортизола плазмы ниже 150 нмоль/л
наблюдались у трети больных, принимавших преднизолон (13 из 36 пациентов) и лишь
у одного больного – во время терапии будесонидом. Исследование D. Wales et al.
также подтвердило, что по своим системным эффектам небулизированный будесонид в
дозе 4 мг/сут практически не отличается от ингаляции плацебо: уровни кортизола
плазмы после ингаляции составляли 687 и 652 нмоль/л соответственно (р < 0,05)
[32].
Cписок литературы
1. Авдеев С.Н. // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9. № 5. С. 189.
2. Геппе Н.А. // Клин. фармакол. терапия. 1999. Т. 8. № 5. С.
40.
3. Чучалин А.Г. и др. Бронхиальная астма. Руководство для врачей
России (формулярная система) // Пульмонология. 1999. Приложение.
4. Aziz I., Lipworth B.J. // Chest. 1999. V. 115. P. 623.
5. Baker J.W. et al. // Pediatrics. 1999. V. 103. P. 414.
6. Barnes P.J. // Pulm. Pharmacol. Ther. 1997. V. 10. P. 3.
7. Barnes P.J. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998.
V. 157. P. S1.
8. Barry P.W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 102.
P. 321.
9. Bisgaard H. et al. // Respir. Med. 1998. V. 92. P. 44.
10. Brogden R.N., McTavish D. // Drugs. 1992. V. 44. P. 375.
11. Conolly K.C. et al. // Dis. Manage Health Outcomes. 2000. V.
7. P. 217.
12. Dahlstrom K., Larsson P. // J. Aerosol. Med. 1995. V. 8. P.
47.
13. Gibson P.G. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001.
V. 163. P. 32.
14. GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention
NHLBI/WHO Workshop Report: NIH Publication № 023659.
15. Higgenbottam T.W. et al. // Eur. J. Clin. Res. 1994. V. 5. P.
1.
16. Jackson W.F. Nebulised Pulmicort Therapy. A Scientific and
Practical Review. Oxford, 1998.
17. Kemp J.P. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. V.
83. P. 231.
18. McFadden E.R. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V.
157. P. 677.
19. Miller_Larsson A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med.
2000. V. 162. P. 1455.
20. Mitchell C.A. et al. // Eur. Respir. J. 1995. V. 8. Suppl.
19. P. 490s.
21. Nikander K. et al. // J. Aerosol. Med. 1999. V. 12. P. 47.
22. Otulana B.A. et al. // Respir. Med. 1992. V. 86. P. 105.
23. Ovcharenko S.I. et al. // Eur. Respir. J. 2001. V. 18. Suppl.
33.
24. Rodrigo G., Rodrigo C. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med.
1998. V. 157. P. 698.
25. Rodrigo G., Rodrigo C. // Chest. 1999. V. 116. P. 285.
26. Rowe B.H. et al. // Amer. J. Emerg. Med. 1992. V. 10. P.
301.
27. Rowe B.H. et al. // JAMA. 1999. V. 281. P. 2119.
28. Shapiro G. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 102.
P. 789.
29. Smaldone G.C. et al. // J. Aerosol. Med. 1998. V. 11. P.
113.
30. Szefler S.J. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 104. P.
S175.
31. Toogood J.H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. V.
84. P. 688.
32. Wales D. et al. // Chest. 1999. V. 115. P. 1278.
33. Wilson A.M. et al. // Chest. 1998. V. 114. P. 1022.
|
