|
Профессор Н.А. Шостак, В.В. Хоменко, А.А. Рябкова, Н.М.
Бабадаева
РГМУ
Учитывая выраженную противовоспалительную, анальгезирующую, а также
кардиопротективную активность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП),
спектр их назначения каждый год растет. Данную группу препаратов получают от 20
до 40% людей пожилого возраста, причем 6% из них – более 9 месяцев.
Многочисленные работы отечественных и зарубежных ученых обращают внимание на то,
что 7% мужчин и 12% женщин принимают рецептурные формы НПВП и почти 30%
пациентов принимают данные лекарственные средства без консультации врача.
Согласно только официальной статистике, в России общая заболеваемость
болезнями опорно–двигательного аппарата за последние 10 лет (1988–97 гг.)
выросла с 7,7 млн. до 11,2 млн. (то есть более чем на 40%), а реальная
распространенность этих заболеваний, вероятно, значительно выше.
Нестероидные противовоспалительные препараты (табл. 1) представляют собой
класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с
предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления благодаря
участию в метаболизме арахидоновой кислоты (рис. 1).
Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты
Все «стандартные» НПВП имеют ряд характерных химических и фармакологических
свойств. Являясь слабыми органическими кислотами, обладают способностью
накапливаться в очаге воспаления, где наблюдаются более низкие значения pH, а
также они хорошо абсорбируются в желудочно–кишечном тракте, связываясь с
альбуминами, и имеют приблизительно одинаковый объем распределения.
Открытый в 1971 году диклофенак признается на сегодняшний день «золотым
стандартом» ревматологии, с которым сравниваются и новые лекарственные
средства – селективные НПВП. Среди наиболее эффективных НПВП он представляется
лучшим по сочетанию выраженного противовоспалительного и болеутоляющего действия
с удовлетворительной переносимостью. Безусловное преимущество диклофенака –
многообразие лекарственных форм, быстрое наступление обезболивающего и
противовоспалительного эффектов, возможность комбинации пероральных и локальных
форм.
Диклофенак выпускается в виде таблеток, драже, капсул короткого и
ретардированного действия, растворов для внутримышечных инъекций, ректальных
форм, а также мазей, кремов, гелей. Следует отметить, что биодоступность
диклофенака при пероральном введении достигает 50%, а при локальном – 6%, что
диктует необходимость 3–4 кратного нанесения препарата на область болезненных
суставов для достижения выраженного антиэкссудативного, анальгетического
действия.
После приема внутрь таблеток, покрытых оболочкой, диклофенак полностью
всасывается в процессе их прохождения через кишечник. Хотя всасывание происходит
быстро, однако его начало может быть отсрочено из–за наличия у таблетки кишечно–растворимой
оболочки. После однократного приема 50 мг препарата максимальная концентрация в
плазме отмечается через 2 часа и составляет 1,5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Степень
абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы.
В случае приема таблетки препарата во время или после еды, прохождение ее
через желудок замедляется (по сравнению с приемом натощак), но количество
всасывающегося диклофенака не изменяется.
Так как около 50% диклофенака метаболизируется во время первого прохождения
через печень («эффект первого прохождения»), площадь под кривой
«концентрация–время» (AUC) в случае приема препарата внутрь почти в два раза
меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата.
После повторных приемов препарата показатели фармакокинетики не изменяются.
Поэтому, если соблюдаются рекомендуемые интервалы между приемами отдельных доз
препарата, кумуляции не отмечается.
У детей концентрации диклофенака в плазме крови при назначении эквивалентных
доз препарата (мг/кг массы тела) сходны с соответствующими показателями у
взрослых.
После приема таблетки ретард, содержащей 100 мг активного вещества, среднее
значение ее максимальной концентрации в плазме достигается в среднем через 4
часа и сохраняется в течение 24 часов. Прием пищи не оказывает клинически
значимого влияния на всасывание активного вещества из таблеток ретард и его
системную биодоступность. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от
величины дозы препарата.
Всасывание диклофенака из ректальных суппозиториев начинается быстро, хотя
скорость его всасывания несколько меньше по сравнению с аналогичным показателем
при приеме внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. После
применения ректального суппозитория, содержащего 50 мг активного вещества,
максимальная концентрация его в плазме достигается в среднем в пределах 1 часа.
Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронизации
неизмененной молекулы, но главным образом посредством однократного и
многократного метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных
метаболитов, большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два
из этих фенольных метаболитов биологически активны, но в значительно меньшей
степени, чем диклофенак.
Около 60% примененной дозы препарата выводится с мочой в виде глюкуроновых
конъюгатов неизмененного активного вещества, а также в виде метаболитов,
большинство из которых представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизмененном
виде выводится менее 1% диклофенака. Оставшаяся часть примененной дозы препарата
выводится в виде метаболитов через желчь, с калом.
Средняя суточная терапевтическая доза составляет 150 мг. Повышение дозы до
200 мг в день возможно в редких случаях и требует тщательного мониторинга. После
достижения терапевтического эффекта следует снизить дозу до 50–100 мг.
Наряду с ревматическими заболеваниями, их широко применяют при различных
патологических состояниях, характеризующихся острыми и хроническими болями, а
также в качестве компонента предоперационной и послеоперационной анальгезии
(табл. 2).
Кроме перечисленных показаний, одной из точек приложения диклофенака являются
дорсопатии. Под термином «дорсопатия» понимают болевые синдромы в
области туловища и конечностей невисцеральной этиологии и связанные с
дегенеративными заболеваниями позвоночника, которые делят на 3 основные группы:
деформирующие дорсопатии, спондилопатии, дорсалгии. В разделе «спондилопатии» к
наиболее распространенным дегенеративным изменениям относят спондилез, в который
включены артроз и дегенерация фасеточных (дугоотростчатых) суставов
(спондилоартроз). Спондилоартроз – это разновидность остеоартроза
с локализацией дегенеративного процесса в межпозвоночных суставах, являющихся
обычными синовиальными суставами с двумя суставными поверхностями, покрытыми
гиалиновым хрящом, и является наиболее частой причиной болей в спине. В
настоящее время изучен вклад асептического воспаления в генез болевого синдрома
при дорсопатиях, что требует назначения НПВП. Диклофенак и его аналоги
назначаются при спондилоартрозе как можно раньше, однако возможно использовать
различные схемы лечения. Обычно в первые 10 дней диклофенак вводят по 3,0 мл
внутримышечно 1–2 раза в сутки, затем переходят на пероральные формы по 50 мг 3
раза в день. Кроме таблетированных, используются ректальные и гелевые формы
диклофенака, в том числе и комбинированные. Так, эффективным средством локальной
терапии, содержащим диклофенак, метилсалицилат, а также ментол и a-линоленовую
кислоту, является гель Диклоран Плюс. Эффективность препарата
обусловлена синергическим действием входящих в него компонентов:
· Диклофенак обеспечивает противовоспалительный и обезболивающий эффект;
· Метилсалицилат оказывает местное согревающее и раздражающее действие;
· a-линоленовая кислота обладает противовоспалительным действием;
· Ментол вызывает расширение сосудов и усиление локальной микроциркуляции, а
также раздражающее (отвлекающее) действие, создает легкий анестетический эффект,
усиливает абсорбцию диклофенака.
Максимальный эффект достигается при нанесении препарата тонким слоем на
пораженный участок кожи 3 раза в сутки. В некоторых случаях использование
Диклорана Плюс позволяет снизить дозу пероральных НПВП и таким образом уменьшить
риск пов реждающего действия на слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта (ЖКТ).
Как известно, повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ – одна из
главных проблем, возникающих при назначении НПВП. С 1987 года повреждающее
действие НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки стали
обозначать термином «НПВП–гастропатия». НПВП–гастропатия изучена
достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии
и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих
требованиям доказательной медицины. Несмотря на несомненную ульцерогенную
активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются
закономерным следствием их назначения. Большую роль в возникновении НПВП–гастропатии
играют факторы риска, поэтому у этих пациентов лечение необходимо начинать с
приема ЦОГ–2 селективных НПВП или «стандартных» НПВП в сочетании с
профилактическими мероприятиями (табл. 3).
В качестве профилактических мероприятий используют прием ингибиторов
протонной помпы 1 раз в сутки (омепразол 20 мг) с обязательным проведением
эзофагогастродуоденоскопического исследования 1 раз в 3–6 месяцев. При
обнаружении язвенного поражения желудочно–кишечного тракта необходимо отменить
прием НПВП, при необходимости возможно использовать прием «простых» анальгетиков
(парацетамол), затем назначают омепразол 20 мг в день или ранитидин в дозе 300
мг в день в течение 8 недель с возможным проведением антихеликобактерной
терапии.
Остается открытым вопрос о необходимости проведения эрадикационной терапии
при НПВП–гастропатии (табл. 4). Однако на согласительной конференции по
проблемам диагностики и лечения Helicobacter pylori в г. Маастрихт (21–22
сентября 2000 г.) группа поражений верхних отделов ЖКТ в результате приема НПВП
отнесли к возможным показаниям для эрадикационной терапии. В виде отдельных
положений даны результаты клинических исследований по данной проблеме.
Таким образом, диклофенак, несомненно, является препаратом выбора при лечении
острой и хронической боли, воспаления. Большой опыт применения и многообразие
лекарственных форм позволяют выбрать оптимальную индивидуальную схему лечения
для каждого пациента, а применение гелевых форм Диклоран Плюс
существенно снижает риск возникновения побочных эффектов (влияние на ЖКТ).
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
