|
Профессор А.Л. Тихомиров, А.И. Хольнов
ММСУ
имени Н.А. Семашко
Изучение и практическое использование половых гормонов
относится к числу наиболее важных достижений современной медицины. Статистические
данные показали, что существует обратная пропорциональная зависимость между частотой
применения контрацептивных препаратов и риском развития осложнений беременности (гибели
матери и/или плода, преждевременные роды и т.п.), а также частотой нарушений способности к
оплодотворению. Вот почему в рекомендациях ВОЗ утверждается, что распространенность
гормональной контрацепции имеет большое значение для здоровья населения в целом. За
последние 30 лет количество супружеских пар, применяющих контрацептивы, увеличилось с 10% в
1960 г. до более чем 50% в 1995 г. В развитых странах Запада процент пар, использующих
контрацептивы, составляет более 70%. За 30 лет работы службы планирования семьи в мире
удалось избежать более 400 миллионов рождений
(Bulatao R A., Levin A. et al., 1993).
Первые оральные контрацептивы (ОК) содержали высокие дозы как эстрогенов, так и
прогестагенов, именно поэтому при их приеме риск смерти от тромбоэмболии возрастал на 40%.
Этот риск связан, прежде всего, с дозой эстрогенного компонента, так как эстрогены
обладают прокоагуляционным действием. Это обусловило необходимость уменьшения дозы
эстрогенов в препаратах и на сегодняшний день в подавляющем большинстве современных
низкодозированных комбинированных ОК (КОК) содержится 30-35 мкг этинилэстрадиола.
В используемой рабочей классификации деление ОК производится по
прогестагенному компоненту (Серов В.Н., Пауков С.В. и др., 1996). 1 поколение (1962) - препараты,
имеющие в своем составе: норэтинодрел, этинодиола диацетат, норэтинодрона ацетат; 2
поколение (1972) - препараты, имеющие в своем составе: норэтистерон (триновум, орто 777,
микронор и др.); норгестрел, левоноргестрел (бисекурин, микрогинон, ригевидон, минизистон
и др.); 3 поколение (1981) - препараты, имеющие в своем составе: гестоден (триаден, минулет,
триминулет, фемоден, логест и др.); дезогестрел (марвелон, мерсилон, регулон, новинет и др.);
норгестимат (силест, трисилест).
Развитие гормональной контрацепции шло по пути снижения суточной дозы
эстрогенного компонента и введения в препараты новых гестагенов. Особого внимания
заслуживают прогестагены нового поколения: норгестимат, дезогестрел, гестоден. Высокое
сродство к рецепторам прогестерона позволило использовать их в низких дозах для
надежной контрацепции. Основное достоинство их заключается в незначительном
воздействии на липидный спектр крови. Это позволяет обеспечить практически полную
безопасность современных низкодозированных ОК с учетом противопоказаний к их
применению. Однако в нашей стране крайне медленно меняется негативная психологическая
установка населения и медицинских работников на вредное влияние гормонов на женский
организм. В Европе и США одним из самых распространенных методов контрацепции являются
ОК, их используют 40-60% женщин детородного возраста, в нашей стране - лишь 0,5-5%.
Многочисленные исследования показали, что риск приема ОК. для здоровья
женщин в 10 и более раз ниже, чем риск осложнений во время беременности, родов и абортов.
Ежегодно вследствие этих осложнений умирают примерно 500 000 женщин.
Установлено, что от одной четверти до трети таких смертей, а также миллионы случаев
тяжелых нарушений в сексуальной и репродуктивной сфере являются последствиями плохо
выполненных абортов (Н.Маhler, 1993г). Количество абортов по России с 1990 по 1999 г. снизилось с 4
до 2,5 млн в год, что соответствует показателю 70 абортов на 1000 репродуктивно способных
женщин. У большей половины через 3-5 лет после аборта развиваются выраженные
функциональные нарушения. С возрастанием количества перенесенных абортов увеличивается
и риск гинекологических заболеваний: при отсутствии абортов - меньше 3-4%, при 2-3 абортах -
18-20%, при 6-7 - 100%. При назначении высокодозированных эстроген-гестагенных препаратов с
первого дня после аборта число осложнений снижается в 5 раз, т. к. КОК блокируют
гипоталамический стресс. При использовании в ходе лечения антибактериальной терапии
постабортные осложнения нивелируются на 100%.
Комбинированные ОК состоят из синтетических эстрогенов (в основном, из
этинилэстрадиола) и прогестагенов. Прогестагены, использующиеся в ОК, бывают 2-х классов:
• Производные 17a-гидроксипрогестерона. Синтетические производные, в основном
хлормадион ацетат, мегестрол ацетат и медроксипрогестерон ацетат, блокируют овуляцию
без андрогенного, анаболического или эстрогенного воздействия.
• Производные 19-норстероидов. Наиболее широко используются в гормональной
контрацепции норэтистерон, норэтинодрел, этинол диацетат, линестренол. Обмен веществ в
печени уменьшает их биологическую активность на 40%. Современные 19-норстероиды (гестоден,
дезогестрел, норгестимат) обладают более длительным периодом полураспада, сохраняя свою
активность в течение 24 часов. На них практически не влияет обмен веществ в печени, что
делает их стопроцентно биологически активными. Как и левоноргестрел, эти стероиды
обладают остаточной андрогенной активностью. Биодоступность дезогестрела при
пероральном приеме составляет 76-80%. ДЗГ обладает не только большей способностью
связываться с рецепторами прогестерона по сравнению с левоноргестрелом, но и
существенно менее андрогеничен, что подтверждается изменениями липидного спектра крови.
ДЗГ является одним из самых сильных прогестагенов, подавляющих функцию
яичников. Полное отсутствие фолликулярного роста (при УЗИ) обнаружено в 40% курсов, и
приблизительно в 30% были отмечены фолликулы преовуляторного размера. При измерении
эстрогенов в сыворотке крови приблизительно в 60% курсов найдены концентрации,
соответствующие ранней фолликулярной фазе, в 25% случаев этот уровень был еще выше.
Уровень прогестерона в крови выше, чем в фолликулиновой фазе при нормальном
менструальном цикле, и ниже, чем в лютеиновой фазе. К достоинствам ДЗГ относится и
отсутствие способности изменять толерантность к глюкозе, к недостаткам - менее
выраженный контроль менструального цикла. Из вышесказанного следует, что ОК, содержащие
прогестагены третьего поколения, в значительной мере более селективны и менее
андрогеничны, чем ОК предыдущих поколений. Различия внутри самой группы прогестагенов
третьего поколения не столь существенны.
Частота наступления беременности при приеме КОК составляет 0,2-1 случай на 100
женщин в год.
Положительные стороны применения ОК
Современные ОК могут оказывать как контрацептивный, так и положительные
неконтрацептивные эффекты.
• Практически 100% надежность и почти немедленный эффект.
Индекс Перля = (число зачатий x 1200) / число месяцев наблюдения
Этот показатель отражает число беременностей у 1000 женщин в течение года без
применения контрацептивов. В России этот показатель в среднем равен 67-82. Индекс Перля
широко применяется и для оценки надежности метода контрацепции - чем ниже этот
показатель, тем более надежен этот метод. Подсчитано, что подростки при применении ОК
пропускают, в среднем, до 3 таблеток в месяц, и по крайней мере 20% женщин ежемесячно однажды
пропускают прием препарата. Из-за ошибок приема индекс Перля может возрастать до 6,2.
• Обратимость метода и предоставление женщине возможности самостоятельного
контроля фертильности.
Детородная функция у нерожавших женщин в возрасте до 30 лет, принимавших
комбинированные ОК, восстанавливается в интервале от 1 до 3 месяцев после отмены
препарата в 90% случаев, что соответствует биологическому уровню фертильности. За это
время происходит быстрый подъем уровней ФСГ и ЛГ. Поэтому рекомендовано прекращение
приема ОК за 3 месяца до наступления планируемой беременности.
• Достаточная изученность метода.
ВОЗ признано, что оптимальный показатель интергенетического интервала
должен составлять не менее 2 лет, а оптимальный промежуток между родами 2,5-3,5 года. Это
условие позволяет снизить материнскую и детскую смертность в 2 раза. Частота развития
позднего гестоза, слабости и дискоординации родовой деятельности, задержки
внутриутробного роста плода и кровотечений в родах уменьшается в 2 и более раза.
• Низкая частота развития побочных эффектов.
• Сравнительная простота применения.
• Отсутствие влияния на течение полового акта и на партнера.
• Невозможность отравления из-за передозировки.
• Снижение частоты внематочной беременности на 90%.
• Снижение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза.
Их частота снижается на 50-70% после 1 года приема за счет снижения количества
теряемой менструальной крови, которая является идеальным субстратом для размножения
болезнетворных микроорганизмов, а также меньшей дилятацией цервикального канала при
менструации вследствие указанного уменьшения кровопотери. Снижение интенсивности
маточных сокращений и перистальтической активности маточных труб уменьшает вероятность
развития восходящей инфекции. Прогестагенный компонент ОК оказывает специфическое
воздействие на консистенцию цервикальной слизи, делая ее труднопроходимой не только для
сперматозоидов, но и для патогенных возбудителей.
• Предотвращение развития доброкачественных новообразований яичников и матки.
Э.М. Кауниц в обзоре литературы 80-х годов, показал, что применение КОК менее 1
года на 40% снижает риск развития рака яичников. Предполагаемая защита против рака
яичников, связанная с ОК, существует и спустя 10 и даже более лет после прекращения их
приема. У применявших ОК более 10 лет этот показатель снижается на 80%.
• Положительное действие при доброкачественных заболеваниях молочной железы.
Фиброзно-кистозная мастопатия снижается на 50-75%, это связано с гестагенным
компонентом КОК. Нерешенным является вопрос, вызывают ли КОК увеличение риска развития
рака молочной железы у молодых женщин (до 35-40 лет). Некоторые исследования утверждают, что
КОК могут ускорять развитие только клинического рака молочной железы, но в целом данные
кажутся обнадеживающими для большинства женщин.
• Снижение частоты развития рака эндометрия при длительном применении ОК.
Риск снижается на 20% в год после 2 лет приема. Исследование рака и стероидных
гормонов, проведенное Национальным институтом здоровья США, обнаружило снижение риска
рака эндометрия на 50%, что связывалось с применением ОК в течение минимум 12 мес. Защитный
эффект сохраняется до 15 лет после прекращения приема ОК.
• Облегчение симптомов дисменореи.
Дисменорея и предменструальный синдром возникают реже (40%).
• Уменьшение предменструального напряжения.
• Положительное влияние (до 50% при приеме в течение 1 года) при железодефицитных
анемиях за счет уменьшения менструальной кровопотери.
• Положительное влияние при эндометриозе.
Положительный эффект связан с выраженным децидуальным некрозом
гиперплазированного эндометрия. Применение ОК прерывистыми курсами позволяет
существенно улучшить состояние пациенток, страдающих данной патологией.
• Снижение риска развития миомы матки на 17% в течение каждых 5 лет приема.
• Снижение частоты развития ретенционных образований яичников (до 90% при
применении современных гормональных комбинаций).
• Положительное влияние при пептической язве желудка, язве двенадцати
перстной кишки, ревматоидном артрите, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.
• Терапевтическое воздействие на кожу при акне, гирсутизме и себорее (препараты
третьего поколения).
• Сохранение более высокой плотности костной ткани у применявших ОК в
последней декаде детородного возраста (Baird
D.T., Glasier A.F., 1993).
Взаимосвязи КОК и рака шейки матки посвящено большое число исследований.
Выводы из этих исследований нельзя признать однозначными. Так, Brsinton
J. (1991 г.)
полагает, что риск развития рака шейки матки повышается у женщин, принимавших КОК в
течение длительного времени (более 10 лет).
По степени риска гормональной контрацепции выделяют три категории женщин:
1. Имеющие заболевания, при которых назначение ОК противопоказано:
• злокачественные опухоли молочной железы, половых органов
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы
• острые заболевания, тяжелые нарушения функции, опухоли печени
• острый тромбофлебит, тромбоз или тромбоэмболия, или указание на них в
анамнезе, связанное с приемом эстрогенов
• кровотечения из половых путей неясного генеза
• беременность.
2. Имеющие заболевания или состояния, которые создают особые проблемы при
использовании ОК:
• артериальная гипертензия
• мигрень
• эпилепсия
• депрессия
• сахарный диабет
• желчно-каменная болезнь, хронические заболевания печени, зуд и желтуха во
время беременности
• бронхиальная астма, сердечная и почечная недостаточность
• миома матки
• гиперлипидемия, гиперкальциемия
• порфирия
• туберкулез
• предстоящая хирургическая операция или иммобилизация
• непереносимость эстрогенов или гестагенов
• ожирение, курение свыше 15 сигарет в день.
3. Практически здоровые женщины, не имеющие проблемных состояний для назначения
ОК.
Факторы, снижающие эффективность ОК
Наиболее значимые из них: рвота, диарея, одновременный прием некоторых
медикаментов (антибактериальных, противосудорожных, слабительных). В случае рвоты или
диареи, нарушающих абсорбцию ОК, в течение 3 часов после приема препарата, необходимо
принять дополнительную таблетку. При наличии повторных приступов рвоты или диареи после
принятия дополнительной таблетки следует вернуться к обычному порядку приема, когда это
станет возможным, но уже не считать данный цикл надежно защищенным.
Классификация ОК
В зависимости от состава различают ОК:
• комбинированные оральные
• гестагенные
• антагонисты прогестерона.
Комбинированные оральные контрацептивы
Различают монофазные, двух- и трехфазные КОК.
Монофазные контрацептивы содержат постоянную дозу
эстрогенного и гестагенного компонента в каждой таблетке. Они отличаются по дозе, типу
эстрогенов и прогестагенов. Монофазные оральные контрацептивы высоко эффективны в
профилактике и лечении некоторых форм эндометриоза. Так, по данным Пшеничниковой Т.Я. (1993),
эффективность лечения при малых формах эндометриоза и аденомиозе 1 степени составила 58%.
Кроме того, они способствуют восстановлению генеративной функции у многих больных. К
таким препаратам относятся: овидон, ригевидон, регулон, новинет. Они обеспечивают
наиболее высокий уровень контрацепции (индекс Перля = 0,06-0,07). Простой способ ежедневного
применения (с 5 по 25 день менструального цикла на ночь), возможность удвоения суточной
дозы в случае пропуска 1 таблетки делают их наиболее приемлемыми и подходящими для
девушек и молодых женщин. В более старшей возрастной группе их преимуществами является
также возможность использования для контрацепции и одновременного лечения малых форм
генитального эндометриоза, а также после широко распространенных внутриматочных
вмешательств для ингибирования гипоталамо-гипофизарного стресса. Регулон, помимо
прочего, положительно влияет на течение менструального цикла, регулируя
продолжительность цикла и интенсивность кровотечений во время перерыва в приеме
препарата, даже у женщин с длительными и/или обильными кровотечениями. Случаи
межменструальных кровотечений при приеме описанных препаратов крайне редки.
Комбинированные двухфазные ОК содержат постоянную дозу
эстрогена и меняющуюся дозу гестагена в разные фазы менструального цикла. Они показаны
женщинам с повышенной чувствительностью к гестагенам. К препаратам данного типа
относится антеовин. Антеовин повышает содержание ЛВП на 43% и поэтому не обладает
атерогенным эффектом (Дубницкая Л.В., 1988). Женщинам с клиническими проявлениями
гиперандрогении могут быть рекомендованы двухфазные ОК.
Комбинированные трехфазные ОК характеризуются переменным
содержанием стероидов соответственно фазам менструального цикла. Обеспечение более
физиологического влияния на параметры менструального цикла повысило приемлемость
трехфазных препаратов. Они особенно показаны женщинам старше 35-40 лет и моложе 18 лет, а
также курящим и страдающим ожирением. Положительной стороной применения трехфазных
препаратов является уменьшение риска развития побочных действий прогестинов.
Недостатками их считают более частое возникновение межменструальных кровотечений или
кровянистых выделений, а также относительную трудность правильного приема, и наконец,
меньшую возможность удвоения суточной дозы в случае пропуска приема таблетки. Исходя из
этого, у молодых женщин предпочтение поначалу отдается не трехфазным, а монофазным
препаратам. Имеются указания в литературе о возможном кистозном изменении яичников, что
свидетельствует о недостаточной блокаде секреции гонадотропинов. Также не
рекомендовано применение трехфазных комбинаций женщинам с нейроэндокринными
заболеваниями на фоне дисфункций регулирующих систем - эндометриозом, мастопатией и проч.
Для таких пациенток предпочтительнее назначение монофазных ОК.
Более “физиологичное” изменение гормонального профиля в течение
менструального цикла при приеме трехфазного препарата приводит к снижению
неблагоприятного воздействия контрацептива на развитие эндометрия. Трехфазные
препараты оказывают позитивное воздействие на регулярность менструального цикла. После
родов или аборта трехфазный препарат рекомендуется принимать не ранее, чем пройдет
первый менструальный цикл.
Исследования показали, что надежность трехфазных препаратов уступает
монофазным препаратам. Индекс Перля у монофазных препаратов равен 0,05-0,18, тогда как у
трехфазных левоноргестрелсодержащих - до 0,34; у норгестиматсодержащих - 0,19 и 0,68,
соответственно (Speroff L., 1993).
На сегодняшний день именно трехфазные препараты, содержащие испытанные
многолетним практическим применением прогестагены второго поколения (триквилар,
тризистон, три-регол) являются препаратами первого выбора для лечения дисфункций
яичников и альгодисменореи у молодых, не рожавших женщин, а также посткастрационного
синдрома. По данным ряда отечественных исследователей, эффективность вышеназванных
трехфазных гормональных комбинаций при терапии нарушения менструального цикла
составляет 95-97%.
Изучено влияние трехфазного препарата три-регол на состояние шейки матки у
молодых нерожавших женщин с эктопией. Выявлено усиление метапластических процессов в
участках эктопии, которые способствовали эпителизации эктопии различной степени
выраженности у 47,5% женщин.
Таблица 1. Виды женского фенотипа >>>
Гестагенные оральные контрацептивы
Альтернативой применению комбинированных ОК является прием препаратов,
содержащих только один гестагенный компонент - чистые прогестины (ЧП). В Великобритании и
США около 8% женщин пользуются этим методом предохранения. ЧП показаны женщинам более
старшего возраста, лактирующим, курящим и тем, кому комбинированные ОК по тем или иным
причинам противопоказаны. ЧП не влияют на свертываемость крови или способность
агрегации форменных ее элементов и являются методом выбора для женщин с гипертонией.
Недавно было объявлено о создании таблетированного ЧП (мини-пили), содержащего
прогестаген 3 поколения - дезогестрел в дозе 75 мкг
(Boen P., Hickling D.J. et al., 1992). Контрацептивная
надежность этой группы препаратов существенно ниже, чем у комбинированных ОК (индекс
Перля составляет от 0,6 до 4), поэтому на сегодняшний день единственным абсолютным
показанием для ЧП является контрацепция в период лактации. Прием рекомендовано начинать
уже спустя 21-28 дней после родов.
Выбор орального контрацептива
Основным принципом при назначении ОК является применение наименьшей дозы
стероидов, которая была бы в состоянии обеспечить надежное предохранение от
нежелательной беременности. Доза эстрогенного компонента в ОК не должна превышать 30-35
мкг этинилэстрадиола, доза прогестагенного компонента (в состав современных ОК входят
норэтистерон, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден и норгестимат) не должна превышать
таковую, эквивалентную 150 мкг левоноргестрела или 1 мг норэтистерона (Материалы МФПС, 1993).
Помимо чисто количественных характеристик рекомендуемых ОК, при выборе препаратов в
ряде случаев следует учитывать и различия в женском конституционно-биологическом
характере (фенотипе). В 70-х годах целой группой исследователей
(Hirschler, Gimes, Dekov, Vilics и др.)
были разработаны критерии оценки женского фенотипа в зависимости от гормональной
доминации. В связи с этим было предложено 3 типа женского конституционно-биологического
характера (табл. 1):
• тип с преобладанием эстрогенов
• сбалансированный тип
• тип с преобладанием гестагенов (андрогенов).
Женщинам эстрогенного типа показаны препараты с усиленным гестагенным
компонентом (ригевидон, овидон), гестагенного типа - с усиленным эстрогенным компонентом (антеовин);
при наличии признаков андрогенизации полезным окажется использование препаратов с
дополнительным антиандрогенным эффектом, содержащих в качестве гестагенного компонента
ципротерона ацетат (диане-35), либо гестаген 3 поколения: норгестимат, дезогестрел или
гестоден (новинет, регулон, логест и др.).
При назначении ОК следует учитывать качество менструаций и размеры матки.
Состояние матки и характер менструаций лучше, чем простая оценка внешних признаков,
отражает гормональный фон женщины:
• длительные и обильные менструации, особенно в сочетании с увеличенными
размерами матки, свидетельствуют о преобладании активности эстрогенов,
• короткие и скудные менструации в сочетании с гипоплазией матки - о
преобладании активности прогестерона.
В настоящее время препаратами первого выбора являются комбинированные
оральные контрацептивы с минимальной эффективной дозой входящих компонентов.
Низкодозированные однофазные и трехфазные препараты не противопоставляются друг другу,
считается, что они одинаково эффективны и безопасны при правильном применении. Речь
может идти лишь о преимуществе одно- или трехфазного препарата в конкретной клинической
ситуации (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1994). Критерий правильного выбора - отсутствие
кровотечений “прорыва”, либо повторяющихся межменструальных кровянистых выделений.
Литература:
1) Серов В.Н., Пауков С.В., Оральная гормональная контрацепция. 1998
2) Bulatao R A., Levin A. et al., Effective F P programmes. Washington.,
DC, World Bank. 103p. 1993
3) Серов В.Н., Пауков С.В. и др., Вестник РААГ, №1, стр.67, 1996
4) Chapdelaine A. et al. Clinical evidence of the minimal androgenic activity of
NGM. Int.J.Fertil. 34(5):347-352, 1989, Pasquale S.A. Androgens
and women’s health/Women’s Health care US and European Perspectives,
Wien. 6.25-29, 1995
5) Vessey M.P., Smith M.A. et al. Return of fertility after discontinuation of oral
contraceptives. Brit. J. Fam Plan., 11: 120-124, 1986
6) Lippman J. Long Term Profile of New progestin. 2nd Congress of
Contraception., May, 1992, Aethens, Greece., p.5
6) Becker H. Supportive European data...1990
7) Mammen E.F., Fujii Y., Hypercoagulable states., Lab.Med.,20:611-616,1989
8) Linjen H.R., Collen D., Congenital and aquired deficiencies of components of the fibrinilytic system and their relation to bleeding and
thrombosis., Fibrinolysis., 3: 67-77, 1989
9) Ceregly G., Contraception. p. 173, 1987
10) Klaiber E.L., Kobayashi Y. Et al. Plasma monoamine oxydase activity in regulary menstruating
women., J. Clin. Endocrinol. Metab., 33, pp.
630-8, 1987
11) Vessey M.P., Doll R. Et al / Brit.Med. J.N1, p.1758, 1979
12) Tietze C. Condom as a contraceptive-NY. National Committee on Mmaternal
Health, 1976
13) Shenfield G.M. Oral contraceptives. Are drug interactions of clinical significance ? Drag
Saf.-1993- Vol.9. p.21-37
14) Лечебные и организационные аспекты применения контрацептивных средств.
Методические рекоменд. Ташкент, стр. 18, 1994
15) Speroff L. Postmarketing survillance of a new triphasis NGM-containing oral
contraceptive. Highlights of the 14 FIGO world Congress., Monreal. p. 2-10, 1993
16) Маркова Л.М., Перова З.В. Опыт применения оральных контрацептивов с
контрацептивной и лечебной целью в консультации “Брак и семья”. Современные проблемы
диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщины, Ростов/Дон., стр. 234, 1994
17) Landren B.M., Ditzerfalusy E. Hormmon al effects of 300 mg norethysterone mini
pili. Contraception., 21(1), 87-113, 1980
18) Boen PGLH, Hickling D.J. et al. A POP with desogestrel. 2nd Congress
ESC, 1992
19) Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Гормональная контрацепция, В кн.: Неоперативная
гинекология, стр.129-140 1995;
20) Robinson G.E. Low-dose combined oral
contraception, Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994,
Vol.101, -p.1036-1041
21) Jespersen J., Petersen K.R., et al. Effect of new oral
contraceptives on the inhibition of coagulation and fibrinolysis in relation with dosage and type of steroid., Am. J. Obst. Gynecol., 136: 396-403, 1990
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
