|
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор,
А. А. Машарова, кандидат медицинских наук
МГМСУ, ГКБ № 50, № 33 и № 81
На сегодняшний день в клинике внутренних болезней трудно найти другую
патологию, которая, подобно язвенной болезни, требовала бы к себе столь
пристального внимания и столь широкого изучения. Чем же обусловлен подобный
интерес? Ответ, вероятно, кроется в отсутствии представлений о причинах,
порождающих болезнь. Старая формула «нет кислоты — нет язвы» очень устраивала
всех простотой решения проблемы, поскольку появление мощных антисекреторных
препаратов: Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов, и особенно
блокаторов протонной помпы, предвещало близкую победу. Использование
антисекреторных препаратов позволило быстро устранять симптомы болезни и
добиваться заживления язвенных дефектов в максимально короткие сроки, однако
нерешенной оставалась проблема частоты рецидивирования язвенной болезни. К тому
же статистика утверждает, что язвенной болезнью не стали болеть меньше и она
«молодеет».
Рисунк 1. Язва желудка с элементами рубцевания
Определение роли геликобактерной инфекции как ведущего звена в патогенезе
язвенной болезни породило новую формулу «нет кислоты, нет Helicobacter pylori
(НР) — нет язвы». Первые результаты антигеликобактерной терапии превзошли все
ожидания. Сократились сроки достижения клинико-эндоскопической ремиссии, а самое
главное — количество рецидивов после проведения эрадикационного лечения
снизилось с 65 до 5% в год.
В дальнейшем наступил период некоторого разочарования, когда все чаще стали
появляться сообщения о росте случаев выявления резистентных штаммов НР к базовым
антигеликобактерным препаратам метронидазолу и кларитромицину, о высокой частоте
развития побочных эффектов эрадикационных программ, о том, что ни одна из
современных схем антигеликобактерной терапии не обеспечивает 100-процентной
эффективности. И опять вопрос адекватной фармакотерапии язвенной болезни остался
открытым.
В настоящей статье мы попытаемся ответить на ряд вопросов, возникших
вследствие широкого внедрения новых и уже известных антигеликобактерных
препаратов в клиническую практику. Будут рассмотрены особенности взаимодействия
противоязвенных препаратов, а также эффективность и безопасность
антигеликобактерной терапии у лиц пожилого возраста, при хроническом
алкоголизме, значение терапевтического мониторинга ранитидина и омепразола в
крови, клиническая эффективность лечения резистентных язв желудка и
двенадцатиперстной кишки с помощью местного использования эйконола и алгоритм
фармакотерапии язвенной болезни.
Всего в исследовании принимали участие 710 пациентов (1993-1998) с основным
диагнозом язвенной болезни, из них 528 мужчин (74,4%) и 182 женщины (25,6%);
таким образом, соотношение мужчин и женщин в исследовании приблизительно
соответствовало теоретическому для язвенной болезни — 2,9:1.
В работе была оценена эффективность и безопасность пяти противоязвенных схем
лечения, из них четыре — антигеликобактерные программы в различных сочетаниях.
Эффективность оценивали на основании двухнедельного курса терапии.
Наряду с традиционными исследованиями, включающими эзофагогастродуоденоскопию
(ЭГДС) с биопсией и интрагастральную рН-метрию, определение Helicobacter
pylori с помощью гистологического метода и уреазного теста, осуществлялся
терапевтический мониторинг ранитидина и омепразола в крови на автоматическом
анализаторе лекарственных и наркотических препаратов REMEDi HS Drug Profiling
System (Bio-Rad, USA).
Особенности взаимодействия противоязвенных препаратов и эффективность
антигеликобактерной терапии у лиц пожилого возраста
Необходимость применения антигеликобактерной терапии у лиц пожилого и
старческого возраста диктует тот факт, что при длительной персистенции этой
инфекции развивается кишечная метаплазия и атрофия слизистой желудка,
увеличивается риск развития карциномы желудка (Ивашкин В. Т., 1997, Wagner S.,
1993). Также доказано (Riht и соавт., 1994), что риск злокачественного
перерождения слизистой желудка при этой инфекции повышается на 8%. Bayerdorffer
и соавт. (1995) определили значение Helicobacter pylori (НР) и в развитии
низкодифференцированной лимфомы желудка, исчезавшей после успешного устранения
инфекции. Отмечено также, что у пожилых людей сложность заживления язвенных
дефектов обусловлена замедлением репаративных процессов вообще и регенерации
слизистой в частности (Кукес В. Г., 1993, Laurece D. R., 1991).
Следует также признать, что в развитии гастродуоденальных язв у пожилых людей
на первый план выступают не классические патогенетические механизмы, а местные
трофические нарушения инфицированной слизистой.
Возрастные особенности ферментативной активности и атрофические процессы в
слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) также изменяют скорость
биотрансформации лекарственных веществ, нарушают их всасывание и биодоступность
(Каркищенко Н. Н., 1996). Это может оказывать существенное влияние на
фармакокинетику противоязвенных препаратов и их взаимодействие.
Учитывая особенности состояния гастродуоденальной слизистой у пожилых и
старых людей, процессы всасывания и взаимодействие противоязвенных препаратов,
повышенный риск развития побочных эффектов у пациентов указанной возрастной
группы, можно было ожидать, что изменится эффективность, переносимость и
безопасность противоязвенной терапии.
Однако анализ полученных результатов показал, что сроки исчезновения основных
клинических симптомов были сопоставимы при всех схемах терапии и не зависели от
возраста больных.
Среди всех применяемых эрадикационных программ у пожилых пациентов большая
эффективность достигнута при использовании джозамицина (вильпрафена). Это
касается как частоты рубцевания язв, так и процента эрадикации Нр (89,3 и 100%
соответственно). В то же время применение вильпрафена, равно как и использование
тетрациклина, чаще (в 40% случаев) вызывало побочные действия по сравнению с
группой пациентов, принимавших олететрин (20%) Среди побочных действий наиболее
широко распространены явления желудочной и кишечной диспепсии.
С помощью терапевтического мониторинга ранитидина в плазме крови при
эрадикационной терапии установлено, что концентрация ранитидина повышается у
пациентов в возрасте старше 60 лет с сопутствующей патологией
гепатопанкреатобилиарной области. Особенно высокое его содержание наблюдается
при применении тетрациклина, что сопровождается большей частотой развития
побочных действий.
Если оценивать три эрадикационные программы по критерию
доза/эффективность/побочные действия, то результаты использования олететрина и
вильпрафена сопоставимы. Однако с учетом критерия эффективность/стоимость, а
также социального положения пожилых больных более оправданно использование
комбинированной терапии с олететрином.
Эффективность, взаимодействие и безопасность антигеликобактерных
препаратов у больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом
Среди проявлений алкогольной висцеропатии язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки занимает одно из ведущих мест (Buzjas G.M., 1997). В
морфогенезе поражения гастродуоденальной слизистой при хроническом алкоголизме
существенную роль играет повышение секреции соляной кислоты и пепсина,
приводящее к обратной диффузии ионов Н+, что сопровождается вазопаралитическим
эффектом, нарушением процессов регенерации и общим иммуносупрессивным влиянием
(Лебедев С. П. и соавт., 1984).
В исследовании G. Cammarota, A. Tursi, T. Montalto et al. (1995) на примере
253 историй больных язвенной болезнью, ассоциированной с Нр, было показано, что
употребление алкоголя не оказывает заметного влияния на течение Нр-инфекции. С
этим не согласуются данные Ch.S. Lieber (1997), который считает, что
систематическое употребление алкоголя повышает колонизационные способности Нр.
Несмотря на то что по поводу связи между геликобактериозом и алкоголизмом
существуют различные мнения, большинство авторов сходятся в том, что при
сочетании язвенной болезни, ассоциированной с Нр, с хроническим алкоголизмом
необходимо проведение антигеликобактерной терапии. Назначение
антигеликобактерной терапии пациентам с хроническим алкоголизмом оправданно еще
и потому, что рецидивы язвенной болезни, возникающие в 100% случаев в течение
двух лет при персистенции Нр, могут сопровождаться язвенными кровотечениями,
которые у таких больных нередко приводят к летальному исходу.
У больных с хроническим алкоголизмом можно ожидать изменений во
взаимодействии противоязвенных препаратов на уровне печеночной биотрансформации,
которые обусловлены как алкогольным поражением печени, так и высоким уровнем
пресистемной элиминации ранитидина и омепразола. Изменения во взаимодействии
противоязвенных препаратов в свою очередь могут влиять на эффективность
антигеликобактерной терапии больных с хроническим алкоголизмом, что и явилось
предметом следующего исследования.
Из противоязвенных комбинаций мы остановили свой выбор на эрадикационной
программе ранитидин+трихопол+вильпрафен с учетом их наибольшей эффективности.
Группу сравнения составила лекарственная комбинация с более современным
антисекреторным препаратом — омепразолом (табл. 1).
При анализе результатов терапии установлено, что благодаря комбинированной
антигеликобактерной терапии с ранитидином у больных с хроническим алкоголизмом к
контрольному сроку рубцевание наступило в 66,7% случаев, а эрадикация
Helicobacter pylori — в 73,3%. Частота рубцевания и эрадикации у больных, не
злоупотребляющих алкоголем, была выше и составила 86,7 и 93,3% соответственно.
Результаты комбинированного антигеликобактерного лечения с омепразолом были
выше по сравнению с ранитидином и составили: 73,3 и 80% по частоте рубцевания и
эрадикации у больных с хроническим алкоголизмом и соответственно 86,7 и 93,3% у
больных, не злоупотребляющих алкоголем.
Таким образом, у больных с хроническим алкоголизмом рубцевание язвенных
дефектов к контрольному сроку наступило в 70% случаев, а эрадикация
Helicobacter pylori — в 76,7%. Соответственно рубцевание язвенных дефектов
наступило у 76,7% больных, не злоупотребляющих алкоголем, а эрадикация
Helicobacter pylorу — у 93,3% пациентов.
Клиническая эффективность комбинированной антигеликобактерной терапии у
больных с хроническим алкоголизмом оказалась незначительно ниже. Интересно, что
клиническая эффективность комбинированного антигеликобактерного лечения с
омепразолом у больных с хроническим алкоголизмом и у непьющих пациентов не
различалась. В то же время наихудшие результаты лечения были зафиксированы у
больных с хроническим алкоголизмом при использовании схемы с ранитидином.
Следовательно, таким больным предпочтительнее назначать комбинированную
антигеликобактерную терапию с омепразолом.
Побочные эффекты терапии, в процессе лечения возникли у 40% пациентов с
хроническим алкоголизмом и у 20% пациентов, не злоупотребляющих алкоголем. Среди
побочных эффектов были выявлены тошнота, рвота и анорексия, диарея; крапивница.
Побочные эффекты комбинированного антигеликобактерного лечения чаще
развиваются у больных с хроническим алкоголизмом и при применении ранитидина,
частота их возникновения вдвое выше, чем при использовании омепразола.
Сопоставление состояния печени в случае развития побочных эффектов от
эрадикационной терапии с исходным состоянием печени у больных с хроническим
алкоголизмом выявило, что степень тяжести побочных реакций, возникших вследствие
комбинированной антигеликобактерной терапии соответствует исходному уровню
повышения трансаминаз в крови.
Кроме этого, проведенный у пациентов с развившимися побочными эффектами
терапевтический мониторинг ранитидина и омепразола выявил достоверный рост их
концентрации в крови, что может служить прогностическим критерием развития
побочных эффектов вследствие комбинированной антигеликобактерной терапии.
Учитывая необратимый характер ингибирования желудочной секреции и выраженный
антисекреторный эффект омепразола при комбинированной антигеликобактерной
терапии у алкоголиков, можно рекомендовать уменьшать суточную дозу омепразола до
20 мг.
Таким образом, подводя итоги проведенного исследования, можно выявить ряд
закономерностей. Так, процент достижения клинико-эндоскопической ремиссии
язвенной болезни с учетом сроков купирования симптомов язвенной болезни, частоты
рубцевания язв и эрадикации Нр за контрольный срок сопоставим у пожилых
пациентов и злоупотребляющих алкоголем и является более низким по сравнению с
непьющими пациентами моложе 60 лет. Причем на основании терапевтического
мониторинга антисекреторных препаратов предпочтительной комбинацией лечения
язвенной болезни у пожилых можно считать сочетание ранитидина, трихопола и
олететрина, тогда как пациентам, злоупотребляющим алкоголем, лучше применять
комбинацию омепразола с трихополом и джозамицином.
Местное лечение гастродуоденальных язв эйконолом — препаратом
полиненасыщенных жирных кислот
Несмотря на создание все новых комбинаций препаратов для эрадикационной
терапии язвенной болезни, проблема резистентных язв стоит по-прежнему остро.
В последние годы появились многочисленные сообщения о роли пищевых
полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) класса ω-3 в профилактике нарушений обмена
липидов. Доказано, что применение концентрата ПНЖК — отечественной пищевой
добавки эйконол — способствует снижению частоты атерогенных дислипидемий
(Мартынов А. И., 1990). Выявлена эффективность эйконола при неврологических (Шмырев
В. И., 1993), кожных (Машкилейсон А. С., 1993), онкологических заболеваниях (Матякин
Г. Г., 1993) и эрозивных поражениях слизистой полости рта (Половец М. Л., 1993).
В России сегодня более 200 тыс. пациентов используют эйконол и содержащие его
продукты в качестве антисклеротических средств. Поэтому изучение влияния ПНЖК на
морфофункциональное состояние гастродуоденальной слизистой явилось одной из
актуальных задач современной клиники.
Л. Е. Денисов и соавт. (1992) доказали, что ПНЖК являются предшественниками
простагландинов: эйкозопентаеновая кислота участвует в синтезе простагландинов Е3
и J3; арахидоновая кислота — в синтезе простагландинов Е2
и J2. В то же время известно, что в патогенезе язвенной болезни
существенную роль играет нарушение синтеза простагландинов (Аруин Л. И.,
Григорьев П. Я., 1990).
Задачей данного исследования было проанализировать влияние отечественного
пищевого концентрата ПНЖК класса ω-3 — эйконола — на состояние слизистой
оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и рассмотреть возможность его
использования для местного лечения длительно не рубцующихся гастродуоденальных
язв.
В повседневной практике «резистентной», или «длительно не рубцующейся», или
«длительно не заживающей» язву принято считать при отсутствии положительной
динамики или рубцевания язвы по данным эндоскопии в течение 4-8 недель
адекватной терапии.
Местное лечение эйконолом проводили с использованием эмульсии препарата,
которая легко проходила через тефлоновый капилляр и плотно фиксировалась на
поверхности язв. Эйконол в виде эмульсии в количестве 5-7 мл через тефлоновый
катетер, проведенный по биопсийному каналу эндоскопа, наносили на поверхность
язвенного дефекта без предварительной его обработки.
В результате исследования выявлено, что при местном лечении язвенные дефекты
приблизительно одного диаметра рубцевались дольше у лиц, длительно страдающих
этим заболеванием. Сроки рубцевания в зависимости от длительности язвенного
анамнеза представлены в табл. 2.
Сопоставляя сроки купирования боли и начала рубцевания у больных язвенной
болезнью, мы выяснили, что купирование боли при язве желудка наступало на
6,3±0,3-е сутки, начало рубцевания — на 6,1±0,3-е сутки, а при язве
двенадцатиперстной кишки — на 4,9±0,22-е сутки и на 5,2±0,15-е сутки (р<0,01)
соответственно. Незначительно отличаются от приведенных выше и сроки
исчезновения тошноты и изжоги. То, что на ликвидацию этих симптомов
потребовалось больше времени, обусловлено, по-видимому, сопутствующим
дуоденогастральным рефлюксом и недостаточностью кардии. Но в дальнейшем
наблюдалось стойкое купирование этих симптомов, которые не возобновлялись в
клинической картине во время дальнейшего наблюдения за больными.
При гистологическом исследовании гастробиоптатов через 7 дней после начала
лечения эйконолом в подслизистом слое выявлено большое количество сосудов
микроциркуляторного русла. При морфологическом исследовании по методу Г. Г.
Автандилова в эти же сроки определялось большое количество макрофагов
(моноцитов) — 265±2,3 — и микрофагов (нейтрофильных лейкоцитов) — 400±31 (р<0,01);
повышение уровня Т- и В-лимфоцитов, причем популяции этих клеток увеличиваются в
одинаковой пропорции. Через 14 дней количество макрофагов и нейтрофильных
лейкоцитов снижается и составляет соответственно 170±11 и 40±7 (р<0,01),
происходит повышение плазматических клеток до 580±80 (р<0,01), что
свидетельствует об активации как клеточного, так и гуморального иммунитета. Края
язвенных дефектов интенсивно очищаются. В большом количестве выявляются
фибробласты, что способствует процессам организации.
Полученные данные свидетельствуют о преимуществе местного лечения язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с использованием эйконола в сравнении
с ранее применяемыми препаратами (даларгин, солкосерил). В заключение можно
сделать вывод, что эйконол обладает противоязвенным эффектом за счет
противовоспалительного (влияние на местный иммунитет) и репаративного действия и
может с успехом применяться при местном лечении гастродуоденальных язв.
Таблица 1. Режимы фармакотерапии
| Препараты
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Лечение язвенной болезни в современной клинике / Гастроэнтерология / Медицинские статьи
|
|
|
|
