|
Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, Т. М. Андронова
ГНЦ - Институт иммунологии МЗ РФ, Москва, Институт биоорганической химии им. М.
М. и Ю. А. Овчинниковых РАН
Введение
Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с
вторичной иммунологической недостаточностью. Она проявляется в частых,
вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях
дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, кожи и мягких
тканей. Применение антибактериальных лекарственных средств нередко бывает
малоэффективным или вообще неэффективным. Становится очевидным, что без
повышения иммунологической реактивности трудно (или невозможно) добиться
хорошего клинического эффекта при различных хронических
инфекционно-воспалительных процессах. Одним из главных методов коррекции
иммунитета является применение иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС). В
настоящее время врач-иммунолог располагает достаточно большим набором таких
препаратов. По происхождению их можно разделить на три группы: полимерные,
экзогенные и эндогенные [20]. В данном обзоре представлены только те ИТЛС,
которые разработаны и внедрены в клиническую практику за последнее десятилетие и
являются новейшими достижениями отечественной науки.
Полимерные ИТЛС
К полимерным ИТЛС, полученным с помощью направленного химического синтеза,
относится препарат полиоксидоний (выпускается в виде ампул по 3 мг). Он
представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высоким
молекулярным весом [13,15]. Препарат обладает широким спектром
иммунофармакологического воздействия. Он стимулирует функциональную активность
трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов тканей,
циркулирующих фагоцитов крови и оседлых фагоцитов ретикуло-эндотелиальной ткани.
Это проявляется в повышенной способности фагоцитов поглощать и переваривать
микробы, в образовании активных форм кислорода, повышении миграционной
активности нейтрофилов. Результатом активации оседлых макрофагов
ретикуло-эндотелиальной системы под влиянием полиоксидония является более
эффективная элиминация из организма чужеродных частиц. Суммарным следствием
активации факторов естественного иммунитета является повышение устойчивости
животных к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям. Полиоксидоний
повышает также функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, усиливая
кооперативное взаимодействие между этими двумя важнейшими клеточными
популяциями. При введении экспериментальным животным полиоксидония совместно с
каким-либо антигеном наблюдается более чем десятикратное усиление
антителообразования к этому антигену. Этот эффект отмечается к Т-зависимым и
Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения.
Полиоксидоний способен активировать иммунные реакции у животных с тяжелыми
формами иммунодефицитов, в частности усиливать антителообразование у:
- мышей с врожденной аплазией тимуса (мыши nude);
- мышей с искусственно созданным дефицитом Т-системы иммунитета (В-мыши);
- мышей с искусственно индуцированной вследствие введения циклофосфамида
деструкцией В-системы иммунитета;
- старых мышей с возрастным иммунодефицитом.
Кроме того, для полиоксидония характерно еще одно важное качество, не
связанное с активацией иммунной системы: он обладает детоксицирующими
свойствами. В силу своего молекулярного веса и наличия на поверхности молекулы
большого количества различных активных групп он активно адсорбирует как
растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы, циркулирующие в крови.
Полиоксидоний также обладает способностью снижать токсичность ряда лекарственных
средств.
Препарат рекомендуется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии
заболеваний или состояний, сопровождающихся угнетением иммунитета, так как при
этих патологических процессах показал высокую клиническую эффективность. Он
назначается внутримышечно, 5-7 инъекций на курс. ХНЗЛ были использованы две
схемы лечения с разовыми дозами 6 мг (1-я) и 12 мг (2-я). При лечении
полиоксидонием больных хроническим бронхитом в фазе ремиссии было отмечено
удлинение сроков ремиссии и исчезновение астенического синдрома. Хороший эффект
(быстрое купирование симптомов заболевания, сокращение сроков
нетрудоспособности, достижение стойкой ремиссии, нормализация лабораторных
показателей и др.) дали 1-я и 2-я схемы лечения в 63,6 и 77,8% случаев
соответственно. Назначение в качестве препарата сравнения иммуномодулятора
нуклеината натрия дает положительные результаты у 51,4% больных. Лечение
полиоксидонием больных хроническим бронхитом в период обострения в комплексе с
антибиотиками способствовало значительному улучшению их общего состояния, при
этом уменьшались слабость, потливость, кашель и количество выделяемой мокроты,
нормализовалась температура, исчезали хрипы в легких. Применение 1-й и 2-й схем
лечения привело к хорошему эффекту у 66,6 и 87,5% больных соответственно. При
лечении нуклеинатом натрия хороший эффект был только у 54,5%. При применении
плацебо как в стадии ремиссии, так и в период обострения наблюдался только
удовлетворительный эффект: купирование симптомов заболевания и положительная
динамика в лабораторно-инструментальных данных.
У больных под воздействием полиоксидония происходила нормализация
иммунонологических показателей: увеличение CD3 T-лимфоцитов, увеличение
NK-активности, нормализация функциональной активности фагоцитарных клеток.
У пациентов с хроническим рецидивирующим фурункулезом в стадии ремиссии
наблюдалось значительное удлинение ремиссии и снижение симптомов интоксикации.
Хорошие результаты получены при применении 1-й и 2-й схем лечения у 60 и 81,8%
больных соответственно. У больных, получавших нуклеинат натрия, наблюдался
только удовлетворительный эффект (33,3%). У больных, получавших плацебо,
положительной динамики клинической картины не выявлено. При применении
полиоксидония в комплексе с антибиотиками у больных фурункулезом в стадии
обострения происходила быстрая регрессия фурункулов, уменьшение их количества,
уменьшение симптомов интоксикации. Хороший эффект при применении 1-й и 2-й схем
лечения был у 80 и 90,9% больных соответственно. Положительная клиническая
картина сопровождалась нормализацией иммунологических показателей.
Ярким примером клинической эффективности препарата являются результаты,
полученные при лечении хирургических инфекций: сепсиса, перитонита, абсцессов и
инфильтратов брюшной полости, гнойно-воспалительных процессов в малом тазу
[11,18]. В группе, получавшей полиоксидоний, хорошие и отличные показатели
наблюдались у 75 и 80% больных соответственно. В контрольной группе хороший и
отличный результат был получен у 42% больных.
Хороший клинический эффект полиоксидония при хирургических инфекциях в
значительной степени связан с его способностью усиливать процессы регенерации.
Это проявлялось в быстром очищении раны от гнойно-некротических масс, ее
эпителизации и сокращении сроков заживления (на 21%). Включение полиоксидония в
комплексное лечение гнойно-раневых инфекций способствовало быстрому очищению
раны от микроорганизмов.
У всех больных, имеющих в послеоперационный период гнойно-септические
осложнения, наблюдались нарушения иммунного статуса, степень выраженности
которых зависела от тяжести этого осложнения: снижалась функциональная
активность фагоцитарных клеток, уменьшался уровень CD3 и CD4 T-лимфоцитов и IgG.
Применение поолиоксидония существенно улучшало ряд биохимических и
иммунологических параметров у хирургических больных. Во всех группах, получавших
этот препарат, в отличие от контрольной группы снижалась активность печеночных
ферментов (АСТ и АЛТ), уровень билирубина, креатинина и мочевины сыворотки
крови, что, вероятно, связано с антиоксидантными и детоксицирующими свойствами
полиоксидония.
ИТЛС экзогенного происхождения
К ИТЛС экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и
грибкового происхождения. К медицинскому применению разрешены такие средства
микробного происхождения, как БЦЖ, пирогенал, продигиозан, нуклеинат натрия,
рибомунил, бронхомунал и др. Все они обладают способностью усиливать
функциональную активность нейтрофилов и макрофагов [7]. Как известно,
микобактерии туберкулеза, входящие в состав полного адьюванта Фрейнда, обладают
выраженной способностью стимулировать неспецифическую резистентность, клеточный
и гуморальный иммунитет. Анализ компонентов микобактерий, ответственных за этот
стимулирующий эффект, привел к открытию в составе пептидогликана клеточной
стенки этих и практически всех других бактерий нового мощного иммуностимулятора
— мурамилдипептида [22, 23]. Российские специалисты почти одновременно с
французскими исследователями выделили из противоопухолевого препарата
бластолизина — гидролизата клеточной стенки L.bulgaricus вещество, сходное по
химической структуре, которое в дальнейшем было получено синтетическим путем
[1]. Оно успешно прошло клинические испытания и получило фармакопейное название
ликопид. Он выпускается в таблетированной форме по 10 мг и 1 мг. Препарат
показал полную безвредность и высокую эффективность при ряде вторичных
иммунодефицитных состояний [6]. Главной мишенью ликопида в организме являются
клетки моноцитарно- макрофагального ряда. Он усиливает практически все функции
клеток этой системы, в частности обеспечивает следующие процессы:
- поглощение и киллинг микроорганизмов, вероятно за счет активации
лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода;
- киллинг чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных);
- экспрессию HLA-DR антигенов;
- синтез цитокинов (ИЛ-1,ТНФ, колониестимулирующий фактор, g-интерферон и
др.). Благодаря вышеперечисленным свойствам ликопид обладает следующими
клиническими эффектами:
- антиинфекционным;
- противовоспалительным;
- репарационным;
- лейкопоэтическим;
- противоопухолевым (в эксперименте);
- детоксицирующим и гепатопротекторным.
В ряде случаев ликопид эффективен и в виде монотерапии. Так, его
своевременное применение по 1 мг. 3 раза в день в течение 10 дней в
профилактических целях позволило существенно снизить (в 2,5 раза) сезонные
острые респираторные заболевания. В самом начале развития патологического
процесса ликопид оказывается эффективным (по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10
дней) при папилломатозе шейки матки.
Применение его по той же схеме после хирургического лечения позволило свести
практически к нулю рецидив папилломатоза. При использовании в качестве препарата
сравнения нуклеината натрия эффективность лечения составила около 60%. Ликопид
оказался также высокоэффективным при комплексной терапии острых и хронических
герпетических инфекций всех локализаций. Схема лечения зависит от тяжести
патологического процесса При легких и средней тяжести формах заболевания ликопид
целесообразно принимать по 2 мг 3 раза в день, при тяжелых — по 10 мг 2-3 раза в
день в течение 10 дней. Его комбинация с противовирусными средствами позволяет
быстро купировать патологический процесс и вызвать стойкую ремиссию в течение
года и более. Препарат хорошо взаимодействует не только с противовирусными
средствами, но и с препаратами интерферона и их индукторами.
Высока клиническая эффективность ликопида и в комплексном лечении такого
тяжелого заболевания, как туберкулез легких. Его назначение тремя курсами по 6-7
дней с интервалами в две недели с разовой дозой 10 мг ведет к более быстрому
закрытию каверн и прекращению бациллоносительства.
Применение ликопида с целью профилактики хирургических инфекций позволило в
несколько раз сократить частоту их развития. При наличии развившегося осложнения
ликопид препятствует прогрессированию патологического процесса, возникновению
новых осложнений, развитию пневмоний. Кроме того, он показал высокую клиническую
эффективность практически при всех видах долго не заживающих ран, а также при
трофических язвах.
Клинический эффект, как правило, сопровождается и выраженным улучшением
иммунологических показателей. Наиболее четко это показано на примере
хирургических инфекций [5,19,21]. Как при профилактике, так и при лечении этих
инфекций ликопид оказывал положительное воздействие на гематологические,
биохимические и иммунологические параметры. У больных, принимавших по 3 мг
ликопида в течение 10 дней, по сравнению с больными, получавшими плацебо, были
отмечены следующие статистически значимые положительные изменения:
- повышение количества лейкоцитов, в основном за счет нейтрофилов;
- повышение уровня гемоглобина, общего белка и альбумина;
- понижение уровня билирубина, мочевины и креатинина;
- повышение функциональной активности фагоцитов, определяемой по способности
образовывать активные формы кислорода;
- повышение количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов и NK-клеток.
- ИТЛС эндогенного происхождения
В настоящее время в качестве ИТЛС эндогенного происхождения для профилактики
и лечения вторичных иммунодефицитов применяются иммунорегуляторные пептиды,
полученные из центральных органов иммунитета: тимуса и костного мозга и цитокины.
Из ИТЛС, полученных из костного мозга, достаточно широко распространен
миелопид (выпускается в ампулах по 3 мг, разработка которого началась в начале
70-х годов, после того как было обнаружено, что костный мозг продуцирует группу
биорегуляторных пептидных медиаторов, названных миелопептидами [14]. Эти
биологически активные медиаторы обладают способностью стимулировать различные
звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет [10]. В состав миелопида
входят шесть низкомолекулярных миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500-3000
D, выделенных из супернатанта культуры клеток костного мозга свиньи методом
твердофазной экстракции. Каждый миелопептид обладает определенным биологическим
действием, совокупность которых и обусловливает его клинический эффект. МП-1
восстанавливает нормальный баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров. МП-2
подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность
опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, подавляющие
функциональную активность Т-лимфоцитов. МП-3 стимулирует активность
фагоцитарного звена иммунитета и, следовательно, повышает антиинфекционный
иммунитет. МП-4 оказывает влияние на дифференцировку гемопоэтических клеток,
способствуя их более быстрому созреванию, т. е. обладает лейкопоэтическим
эффектом.
Миелопид нашел применение в клинике для восстановления нормального
функционирования иммунной системы при различных патологических состояниях.
Включение миелопида в комплексную терапию хронических неспецифических
заболеваний легких существенно улучшает клиническое состояние больных и
значительно увеличивает продолжительность ремиссии ( до одного года и более у
78%). Применение миелопида в комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов
позволяет добиться быстрой и полной санации очага инфекции и увеличивает
эффективность действия антибиотиков. Так, у больных, перенесших различные
операции на сердце, пневмония и нагноение раны с медиастинитом возникли в 15,5 и
18,9% случаев в контрольной группе, в опытной группе эти осложнения наблюдались
у 6,7 и 10,8% соответственно. Следует отметить, что осложнения, развившиеся у
больных, получавших миелопид, протекали на фоне менее выраженной интоксикации и
лихорадки, умеренного лейкоцитоза и сопровождались незначительным гнойным
отделяемым из раны. Клиническое улучшение у больных, получавших миелопид,
наступало на 12-14-й день, у больных контрольной группы — на 17-21-й день после
операции. Миелопид оказался также эффективным в комплексном лечении переломов
нижней челюсти [17].
Иммунологическое исследование показало, что уже на первые-вторые сутки после
операции у больных развивается выраженный иммунодефицит, при котором страдают
практически все звенья иммунной системы. Проведение сразу после операции
иммунотерапии с помощью миелопида приводило к значительному ускорению
восстановления всех показателей иммунитета. Количество Т- и В-лимфоцитов и
Т-хелперов у таких больных достигало нормальных значений уже на седьмые-восьмые
сутки. Также происходило восстановление функциональной активности Т- и
В-лимфоцитов, определяемое по способности синтезировать ИЛ-2 и иммуноглобулины
соответственно [3].
| Патологические состояния, при которых рекомендовано
применение полиоксидония:
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения / Иммунология / Медицинские статьи
|
|
|
|
