|
Суховей Юрий Геннадиевич
Сибирское отделение институт клинической иммунологии
14.00.36 – Аллергология и иммунология
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Научные консультанты: Доктор медицинских наук, профессор, член корреспондент
РАМН В.А. Козлов, доктор медицинских наук, профессор В.А. Княжев.
Новосибирск - 1998г.
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………...5
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………….…….10
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ И
МЕТОДИК ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………………..…………...…54
1.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННОГО КОНТИНГЕНТА……………………………………………………….54
1.2. ЧДБ В СТРУКТУРЕ ПАЦИЕНТОВ МНОГОПРОФИЛЬНОГО
СТАЦИОНАРА…………..…..………………..……………………….57
1.3. ВЛИЯНИЕ НАЛИЧИЯ ГРУППЫ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ НА СРОКИ ПРЕБЫВАНИЯ В
СТАЦИОНАРЕ И РАЗВИТИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ…………………………………………59
1.4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .…...65
1.5. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …….….68
ГЛАВА 2.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО СТАТУСА УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ И ГРУПП
ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ (ЧДБ). ОБЩНОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ГРУПП ……………………………….…………....72
2.1.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ГРУПП
ЧДБ-1, -2, -3 В РЕМИССИЮ И УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ В ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЕ ТУНДРОВЫХ
НЕНЦЕВ ..................……………………...73
2.2. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ГРУПП
ЧДБ-1, -2, -3 В РЕМИССИЮ И УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ В ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЕ ЖИТЕЛЕЙ
Г.ТЮМЕНИ............................................……....77
2.2.1. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ ЧДБ-1..81
2.2.2. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ ЧДБ-2..85
2.2.3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ ЧДБ-3..90
2.3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ГРУПП
УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ ТУНДРОВЫХ НЕНЦЕВ И ЖИТЕЛЕЙ Г. ТЮМЕНИ
…………………………...………………………………………….…..94
ГЛАВА 3.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ГРУПП
ЧДБ-1,-2,-3 И УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ В ОСТРУЮ ФАЗУ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В
ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЕ ЖИТЕЛЕЙ
Г.ТЮМЕНИ......................…………………………………………...…98
ГЛАВА 4. ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ГРУППЫ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ.
ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ HLA-АНТИГЕНОВ И ФЕНОТИПОВ В ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЕ
ТУНДРОВЫХ НЕНЦЕВ…….……116
ГЛАВА 5. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В РАЗЛИЧНЫХ ГРУППАХ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО
БОЛЕЮЩИХ ТУНДРОВЫХ НЕНЦЕВ.………………………………....………………………...…120
ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКА АЛИМЕНТАРНОГО ФАКТОРА В ГРУППАХ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО
БОЛЕЮЩИХ ПАЦИЕНТОВ………………………………………………………...125
ГЛАВА 7. ВЛИЯНИЕ ПСИХОСОЦИАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В ГРУППАХ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ
……………....130
ГЛАВА 8. ПРИМЕНЕНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННЫХ СХЕМ ИММУНОТЕРАПИИ С ЦЕЛЬЮ
КОРРЕКЦИИ ФЕНОМЕНА ЧАСТОЙ И ДЛИТЕЛЬНОЙ
ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ……………………………………………………………………...139
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ...........………..151
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................…………….177
ВЫВОДЫ....................................................................……..………..179
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................……...183
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................……..….186
ВВЕДЕНИЕ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Известно, что состояние здоровья человека в значительной степени зависит от
полноценности иммунной защиты, в частности, высокой антиинфекционной
резистентности. Система иммунитета одной из первых страдает при воздействии
экстремальных факторов природной среды, а ее нарушения лежат в основе патогенеза
большого числа заболеваний, в первую очередь хронических воспалительных и
рецидивирующих процессов, высокая распространенность которых обусловливает
значительные экономические потери (Сильвестров В.П., Караулов А.В., 1985;
Ширинский В.С., Сенникова Ю.А. 1994; Булгакова Г.И., Шепаров А.А., 1992).
В настоящее время практически не вызывает сомнения тот факт, что повышенная
частота воспалительных заболеваний и наличие хронических воспалительных
процессов респираторного тракта сопровождают нарушения иммунологической
реактивности, (Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., 1988; Ширинский
В.С., Сенникова Ю.А. 1994; Сильвестров В.П., Караулов А.В., 1985). Однако при
изучении иммунного статуса существенные изменения уровней иммунологических
показателей отмечены лишь у части больных, при этом по уровням отдельных
параметров какие-либо закономерные нарушения в иммунной системе выявить не
удается (Романова Е.С., Быков О.С., Ситников В.П. 1991; Земсков А.М., Земсков
В.М., Никитин А.В. 1993; Чучалин А.Г. 1989; Походзей И.В., Суховская О.А.,
Куликов В.Д. 1989, Минкис Л., Кристоу Н.В., 1982). Аналогичные данные получены в
результате анализа иммунных характеристик у больных хронической пневмонией,
бронхиальной астмой (Романова Е.С. Быков О.С., Ситников В.П. 1991), пиодермией (Походзей
И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д. 1989).
Формируются представления о том, что механизмы, лежащие в основе рецидивирования
(цикличности), могут иметь общие патогенетические основы, непосредственно
сопряженные с состоянием системы иммунитета. Предпринимались попытки
сравнительного изучения хронической патологии в острую фазу процесса, однако в
качестве сравнения учитывалась группа «здоровых» вне заболевания (Борисова А.М.,
1985; Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., 1981; Пальчун Т.В., 1992; Жибут Е.Б.,
Филев Л.В. с соавт. 1992, Яковлев В.А., Удальцов Б.Б. с соавт. 1992; Кузнецов
О.П. 1989). Сравнительный анализ по такому принципу не выявляет каких-либо
закономерных нарушений по уровням отдельных параметров иммунной системы.
Необходимо подчеркнуть, что патогенетическая характеристика хронического
воспаления исследована достаточно полно. Вопросы же имуноэтиопатогенеза
рецидивирования остаются спорной и нерешенной задачей, от решения которой
безусловно зависит формирование терапевтической тактики по отношению к группам
часто и длительно болеющих пациентов.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить особенности иммунного статуса острой фазы воспалительного процесса в
наиболее распространенных группах ЧДБ в сравнении с таковыми в группах, не
относящихся к ЧДБ. Такое сравнение характеризует различия ответной реакции в
условиях иммунной недостаточности и без таковой. Выявить отличия иммунного
статуса в условиях клинической ремиссии воспалительного процесса групп ЧДБ в
сравнении с клинически здоровыми людьми. Проанализировать роль ряда факторов,
влияющих на формирование групп ЧДБ: генетическая детерминированность,
психосоциальные факторы, структура питания. Обосновать и сравнить варианты
патогенетически обоснованной иммунокоррекции в группах ЧДБ.
ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Сформулировать значимые клинические критерии наиболее распространенных групп
часто и длительно болеющих среди обследованных контингентов населения Тюменской
области. Определить влияние частой и длительной заболеваемости на течение других
патологических состояний в рамках многопрофильного стационара.
2. Изучить в динамике иммунологические показатели от острой фазы воспалительного
процесса к ремиссии в группах ЧДБ и контроле.
3. Выявить возможные отличия иммунного статуса групп часто длительно болеющих
лиц в ремиссии в сравнении с аналогичными характеристиками группы практически
здоровых и определить наиболее значимые иммунодиагностические характеристики
этих групп.
4. Изучить влияние иммуногенетического статуса на формирование группы ЧДБ.
5. Изучить типы хромосомных аберраций иммунокомпетентных клеток, сопровождающих
различные группы ЧДБ.
6. Изучить возможное влияние психосоциальных факторов и структуры питания на
формирование групп ЧДБ.
7. С учетом полученных результатов предложить и сравнить обоснованные схемы
иммунокоррекции групп ЧДБ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведена комплексная оценка функционального состояния различных звеньев
иммунной системы, в том числе с использованием для оценки клеточного звена
широкого комплекса моноклональных антител.
В представленной работе сформулированы понятие нормы в группах часто и длительно
болеющих и выведены нормативные показатели в период острого воспалительного
процесса и ремиссии.
Впервые проведено сравнение ЧДБ пациентов в реконвалесценцию острого
воспалительного процесса с контрольной группой в условиях ремиссии.
Выявлены существенные отличия иммунологических характеристик, отличающих
выделенные группы часто и длительно болеющих от группы условно здоровых.
Дана комплексная иммунологическая характеристика периода реконвалесценции
различных групп ЧДБ.
Выделена группа значимых показателей иммунограммы, необходимых для выявления
групп ЧДБ в условиях ремиссии.
Определены иммуногенетические маркеры и характеристики цитогенетических
нарушений в иммунокомпетентных клетках группы часто и длительно болеющих
тундровых ненцев.
Изучены психосоциальные характеристики и состояние структуры рациона групп часто
и длительно болеющих.
На основании проведенных исследований предложен комплекс иммунокорригирующих
мероприятий в группе ЧДБ, включающий совместное применение препарата тимуса в
комбинации с нуклеиновыми и аминокислотами.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Разработаны нормативы иммунологических показателей для групп часто и длительно
болеющих, также иммунодиагностические критерии отличающие группу ЧДБ и здоровых,
которые могут быть использованы в практической деятельности.
Выявлена группа иммунологических критериев, позволяющих контролировать переход
из группы ЧДБ в группу здоровых.
Разработана диагностическая и терапевтическая тактика ведения группы часто и
длительно болеющих.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1.Выделение основных групп часто и длительно болеющих и выявление общих
патогенетических механизмов позволяет сформулировать тактику ведения больных и
избежать значительных экономических потерь, связанных с этой проблемой.
2. Общность иммунопатогенетических характеристик дает возможность сформулировать
комплекс диагностических характеристик и набор необходимых мероприятий,
направленных на снижение численности группы ЧДБ
3. Учитывая общие иммунологические механизмы формирования групп ЧДБ, возможно
проведение комплексной иммунодиагностики (выделение группы показателей
иммунограмы и динамики иммунологических показателей в реконвалесценцию) групп
ЧДБ с последующей патогенетически обоснованной иммунокоррекцией.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.
Результаты работы внедрены в лечебную практику ГМП МСЧ “ГЕОЛОГ”, Тюменского
областного центра клинической иммунологии, ТФ ИКИ СО РАМН, 2-городской
клинической больницы г. Тюмени, областной клинической больницы.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
ФЕНОМЕН ЧДБ - КЛИНИЧЕСКИЙ МАРКЕР ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ.
Известно, что состояние здоровья человека в значительной степени зависит от
полноценности иммунной защиты, в частности, высокой антиинфекционной
резистентности. (Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С., 1989).
Система иммунитета одной из первых страдает при воздействии экстремальных
факторов природной среды, а ее нарушения лежат в основе патогенеза большого
числа заболеваний (Коненков В.И. Новосибирск, 1992), в первую очередь
хронических воспалительных процессов, высокая распространенность которых
обусловливает значительные экономические потери.
Многие авторы (Комар С.И, 1990; Сильверстов В.П., Федотов П.И., 1987; Путов Н.В.
с соавт. 1992; Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г. 1992; Борисова А.М. с соавт., 1991;
Rlein R.J., 1982) сходятся во мнении о решающей роли иммунной системы в
возникновении рецидивирующих острых респираторных воспалительных процессов.
Борисова А.М., Алкеева А.Б., Саидов М.З., Пинегин Б.В., Черноусов А.Д., Семенова
Т.Б., Джумиго П.А., а также Rlein R.J. указывают на ведущую роль иммунной
системы в формировании эффективной противовирусной защиты, которая в
значительной степени обусловлена состоянием естественной цитотоксичности. В
работах Борисовой А.М. с соавт. (1991), Rlein R.J. (1982), Чучалина А.Г.,
Солдатова Д.Г.(1992) показана роль вирусной инфекции в возникновении заболеваний
дыхательной системы. Авторы приходят к выводу, что именно дефекты иммунной
системы обусловливают проявление патологических свойств респираторного вируса.
В.С. Ширинский утверждает, что "одной из причин хронизации воспалительных
заболеваний, частых рецидивов и резистентности к терапии являются нарушения
системы иммунитета с формированием вторичного иммунодефицитного состояния (Ширинский
В.С., Сенникова Ю.А. 1994). Л. Йегер (1990) считает одним из постоянных
признаков иммунологической недостаточности снижение резистентности к инфекциям.
По его мнению, характерным признаком иммунодефицитных состояний служит инфекция,
вызванная бактериями, вирусами и грибами. Подобную точку зрения высказывают в
своих работах Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С. (1989).
Таким образом, в настоящее время практически не вызывает сомнения тот факт, что
повышенная частота острых воспалительных заболеваний и наличие хронических
воспалительных процессов респираторного тракта сопровождают нарушения
иммунологической реактивности.
Проблема роста числа рецидивирующих воспалительных процессов и высокая их
распространенность широко обсуждается в литературе (Адо М.А., Матвиенко А.А.,
1990; Путов Н.В. с соавт., 1991, 1992; Юхимец В.А., Пилипчук В.Н., 1990;
Вишнякова Л.А., 1993; Крылов А.А., 1993; Крылов В.Ф., 1990; Чучалин А.Г. с соавт.,
1992; Жибут Е.Б. с соавт., 1992; Пальчун Т.В., 1992; Борисова А.М. с соавт.,
1991; Chang Te-WEN, 1983; Huraus-Rendu C., 1988; Джапаров А.Г. с соавт., 1996;
Лебедев К.А. с соавт., 1989). По данным Староститной Н.М. и Ширинского В.С.
(1994) до 40% всех трудовых потерь в промышленных городах, обусловленных
временной нетрудоспособностью, приходится на долю часто и длительно болеющих (ЧДБ).
А Булгакова Г.И. и Шеперов А.А. приходят к выводу, что в большинстве случаев
трудовые потери обусловлены заболеваниями, характеризующими инфекционный
синдром, а частота этого синдрома, по их данным, достигает 70-90% (Булгакова
Г.И., Шепаров А.А., 1992).
В последние годы накапливается все больше сведений о ключевой роли иммунной
системы человека в формировании и хронизации воспалительных процессов
(Сильвестров В.П., Караулов А.В., 1985). В качестве основной причины хронизации
воспалительных заболеваний, частых рецидивов и резистентности к терапии
определяются нарушения в системе иммунитета (Ширинский В.С., Сенникова Ю.А.
,1994).
Описывая клиническую симптоматику иммунодефицитных состояний, большинство
авторов (Кошельская Л.Л., 1993; Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И.,
1994) считают снижение резистентности к инфекциям одним из постоянных признаков
иммунологической недостаточности. В связи с этим инфекционный синдром можно
определять как основной клинический критерий иммунодефицитных состояний.
Наиболее широко распространены среди воспалительных процессов, так называемые
РВИ (респираторно-вирусные инфекции). Несмотря на достижения современной
медицины, их уровень не только не снижается, но и продолжает расти (Сильверстов
В.П., 1986; Гембицкий Е.В. с соавт., 1984; Яковлев Г.М., Казанцев В.А., 1988;
Кокосов А.Н., 1984; Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., 1992; Ивашкин В.Т. с соавт.,
1989; Жибут Е.Б. с соавт., 1992; Пальчун Т.В., 1992; Chang Te-WEN, 1983).
Так, по данным официальной статистики, 15-20% экономических потерь вследствие
временной нетрудоспособности обусловлено заболеваниями гриппом и другими ОРЗ
(Крылов В.Ф., 1990). Крылов А.А. (1993) в своей работе показал, что грипп и
другие острые респираторные заболевания остаются самыми частыми болезнями
человека, в стране ежегодно регистрируется 70-80 млн. случаев. Однако кроме
экономических потерь, эта группа заболеваний наносит значительный ущерб здоровью
населения. Респираторные вирусы снижают общие и местные реакции иммунитета,
способствуя возникновению вирусно-бактериальных осложнений (Чучалин А.Г.,
Солдатов Д.Г., 1992; Жибут Е.Б., Филев Л.В., Поваров Ю.В., Бойчак М.П., Волчек
И.В., 1992, Nasisse M.P., English R.V., Tompkins M.B. et al. 1995). Заболевания
гриппом и другими ОРЗ приводят к обострениям хронических неспецифических
заболеваний легких (Крылов А.А., 1993).
Актуальность вирусных заболеваний в настоящее время обусловлена не только
широкой распространенностью, но и склонностью к хроническому рецидивирующему
течению (Борисова А.М. с соавт., 1991; Chang Te-WEN, 1983; Huraus-Rendu C.,
1988). По-видимому, значительный "вклад" в частоту встречаемости ОРВИ вносят,
как лица, переносящие ОРВИ 1-2 раза в год, так и пациенты, которые подвергаются
атакам вирусной инфекции с большей частотой (Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., 1992).
Кроме того, именно повышенная частота возникновения ОРВИ (более 3-4 раз в год)
является одним из проявлений иммунной недостаточности (Дранник Г.Н., Гиневич
Ю.А., Дизик Г.М., 1994; Старостина Н.М., Ширинский В.С., 1994). К сожалению,
практически отсутствуют систематизированные данные о такого рода заболеваемости.
Важной проблемой, освещаемой в ряде публикаций, является широкая
распространенность хронических воспалительных заболеваний (Походзей И.В. с соавт.,
1988; Вишнякова Л.А., 1993; Земсков А.М., Земсков В.М., Никитин А.В. 1993,
Чучалин А.Г., 1989; Джапаров А.Г. с соавт., 1996; Мурзенок П.П. с соавт., 1991;
Булгакова Г.И., Шепаров А.А., 1992; Мелькова Е.А. с соавт., 1992; Новикова Л.В.
с соавт., 1992; Попкова С.М. с соавт., 1992). Наиболее широко встречающимися из
них, по мнению ряда авторов, являются хронические неспецифические воспалительные
заболевания дыхательных путей: бронхиты, тонзиллиты, синуситы (в большей степени
гайморит), отиты, фурункулез и т.п. (Гембицкий Е.В. с соавт., 1984; Марчук Г.И.
с соавт., 1982; Яковлева Н.П. и др., 1987; Пальчун Т.В., 1992; Романова Е.С. с
соавт., 1991; Комаров Ф.И., Крыжановский Г.Н., 1987; Gump D.W., Phillios C.A. et
al., 1976; Борисова А.М., Артемова О.П., Заболотникова О.Д., 1996).
За последние годы отмечено значительное увеличение заболеваний бронхолегочной
системы, сопровождаемое ростом числа дней нетрудоспособности (Адо М.А.,
Матвиенко А.А. 1990) и инвалидизацией больных (Кузнецов П.О., 1989). Так
хронический бронхит (ХБ), как наиболее часто встречающееся заболевание органов
дыхания, представляет собой не только медицинскую, но и серьезную социальную
проблему. Это связано, прежде всего, с тем, что более 2/3 случаев временной
нетрудоспособности приходится на больных с патологией органов дыхания, в
частности с обострениями хронического бронхита (Юхимец В.А., Пилипчук В.Н.,
1990). Отмечается, что хронический бронхит составляет не менее 70-80% всех
неспецифических заболеваний легких и обусловливает около 82% летальности, 2/3
временных трудопотерь и более половины случаев инвалидности, связанных с этой
группой заболеваний (Путов Н.В., Александрова Н.И., Кузнецова В.И. и др., 1992).
Романова Е.С., Быков О.С., Ситников В.П. (1991) отмечают не просто широкую
распространенность ХБ, но указывают на тенденцию дальнейшего роста
заболеваемости ХБ (ежегодно количество больных увеличивается на 5%). Путов Н.В.
с соавт. (1991) не просто рассматривают хронический бронхит как наиболее
распространенное из так называемых хронических неспецифических заболеваний
легких, но и считают его фундаментальной проблемой современной пульмонологии. По
данным ряда авторов хроническим бронхитом страдают от 2 до 10 % взрослого
населения промышленно развитых стран (Романова Е.С. с соавт., 1991; Путов Н.В.,
Федосеева Т.Б., Хоменко А.Г., 1987). Занимая ведущее место среди причин
временной и стойкой нетрудоспособности, хронический бронхит наносит обществу
существенный экономический ущерб (Романова Е.С. с соавт., 1991; Джапаров А.Г. с
соавт., 1996).
Являясь серьезной медицинской и социальной проблемой, хронические воспалительные
заболевания, вне зависимости от нозологического профиля, вносят негативный вклад
в процесс возникновения и развития огромного числа нозологий, выполняя не только
триггерную роль, но и роль поддерживающего фактора в патогенезе таких
заболеваний, как ревматизм, ревматические пороки сердца,
инфекционно-аллергический полиартрит, гломерулонефрит, тиреоидит, ряд
заболеваний кожи и др. (Пальчун Т.В., 1992).
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СОСТОЯНИИ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ
РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ.
Изучение возможных патогенетических механизмов возникновения и развития
хронических рецидивирующих воспалительных процессов невозможно без исследования
роли факторов иммунитета (Маянский А.Н., 1992; Петров Р.В., Лебедев К.А., 1984;
Wahl S.M., Gately C.L., 1983; Ширинский В.С., Жук Е.А., 1991; Путов Н.В., 1992;
Жибут Е.Б. с соавт., 1992; Лозовой В.П., Киселев С.В., 1989; Борисова А.М. с
соавт., 1991; Rlein R.J., 1982;). Анализ работ показывает, что у пациентов,
страдающих хроническими рецидивирующими заболеваниями, отмечаются различные
изменения иммунологических параметров. Так Лебедев К.А. с соавт. (1989),
Борисова А.М. (1985), Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С. (1981), Караулов А.В. с
соавторами (1984) в фазе обострения хронического бронхита выявили изменения
уровней различных показателей по сравнению с нормой: снижение количества
Т-лимфоцитов, изменение соотношения регуляторных субпопуляций Т-клеток,
повышение в крови содержания IgA, IgG.
Борисова А.М., Алкеева А.Б., Саидов М.З. и др. (1991), изучая роль системы
естественной цитотоксичности в иммунопатогенезе рецидивирующей герпетической
инфекции, а также Rlein R.J.(1982) указывают на падение функциональной
активности натуральных киллеров.
Что касается гуморального спектра, то наибольшее число авторов (Походзей И.В.,
Суховская О.А., Куликов В.Д., 1988, Путов Н.В. с соавт. 1991; Походзей И.В.,
Суховская О.А., Куликов В.Д., 1989) сходятся во мнении о существенной роли
уровня иммуноглобулинов и в первую очередь IgА. Так Походзей И.В., Суховская
О.А., Куликов В.Д., (1988, 1989) и Sethi D.S., Winkelstein J.A., Lederman H,
Louri M.S., (1995) отмечают повышение уровня IgА во время обострения
хронического воспалительного процесса. Путов Н.В. с соавт. (1991) указывают на
высокие уровни антител всех классов у больных, страдающих хроническим бронхитом.
При этом Кокосов А.Н. и Надирханов О.Р. (1988) обращают внимание на то, что
обострение хронического катарального бронхита сопровождается снижением уровня
иммуноглобулинов.
По мнению группы исследователей (Семенов Б.Ф., 1983; Шульженко А.Е. с соавт.,
1991; Яковлев В.А. с соавт., 1992; Кокосов А.Н., Надирханов О.Р., 1988),
развитие острого воспалительного заболевания или обострения хронического
процесса происходит на фоне резкого снижения неспецифической резистентности
фагоцитов. Так, Шульженко А.Е., Борисова А.М., Еремина О.Ф. и др. (1991), изучая
иммунитет у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких, приходят
к выводу, что среди показателей фагоцитарной активности клеток периферической
крови больных ХНЗЛ резко снижен фагоцитарный индекс нейтрофилов. Кузнецов П.О.
(1989) также указывает на широкое распространение при этих заболеваниях
дисфункции фагоцитов. Семенов Б.Ф., Смородинцев А.А. (1983), изучая факторы
неспецифической резистентности при вирусных инфекциях, отмечают подавленную
фагоцитарную активность нейтрофилов. Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д.
(1988), исследуя иммунологическую реактивность больных хроническим обструктивным
бронхитом, отмечают, что фагоцитарный индекс нейтрофилов, достоверно не
отличавшийся от нормы во время заболевания, оказался сниженным при наступлении
клинического выздоровления.
Вместе с тем, масштаб подобных сдвигов не достигает патогенетически значимого
уровня. Это означает, по-видимому, что ни один из этих критериев не отражает
сущности гипорезистентных состояний и не может претендовать на роль главного
звена их патогенеза (Маянский А.Н., 1992).
Многочисленные публикации, посвященные роли различных факторов иммунной системы
в реализации воспалительных процессов, разрозненны и порой противоречивы. Даже у
больных одним и тем же заболеванием при сходной клинической картине
обнаруживаются различия (Ширинский В.С., Жук Е.А., 1991). По мнению ряда
исследователей, клиническая картина течения хронических рецидивирующих
заболеваний свидетельствует о серьезных нарушениях антиинфекционной
резистентности организма. Однако по уровням отдельных иммунных параметров
какие-либо закономерные нарушения в иммунной системе выявить не удается (Походзей
И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., 1988; Петров Р.В., Лебедев К.А., 1984;
Шульженко А.Е. с соавт., 1991; Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С., 1989;
Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., Осна Н.А. и др., 1985; Koch R.J., Brodsky L. 1995)
Следует отметить, что большинство приведенных данных получены при изучении
показателей иммунной системы у больных вне обострения хронических рецидивирующих
заболеваний в сравнении с показателями клинически здоровых доноров. Однако, по
мнению других авторов, такое сравнение проводить некорректно, поскольку при
любом воспалительном процессе иммунная система переходит из спокойного состояния
в фазу активной работы, что уже само по себе обеспечивает отличие иммунных
показателей от нормы. По-видимому, представляет интерес изучение особенностей
работы иммунной системы при обострении хронического процесса в сравнении с
таковыми при остром воспалительном заболевании, поскольку выявленные особенности
будут характеризовать различия ответной реакции иммунной системы в условиях
иммунной недостаточности и нормы. В то же время указывается на важность изучения
особенностей функционирования иммунной системы в условиях клинической ремиссии
хронического или рецидивирующего процесса в сравнении с клинически здоровыми
людьми. Не менее важно использовать методологические подходы, позволяющие
оценивать функционирование иммунной системы в ее динамической целостности
(Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С., 1989).
В то же время, в процессе массовых обследований было выявлено значительное число
здоровых индивидов с резкими отклонениями значений иммунологических параметров,
выходящих за пределы нормы (Кулаков А.В., Кулаков В.В. с соавт., 1992; Аржакова
Л.И., 1993; Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф., 1992; Булгакова Г.И., Шепаров А.А.,
1992; Иванов Е.М. с соавт., 1992; Кошельская Л.Л., Орадовская И.В. с соавт.,
1992; Маянский А.Н., 1992; Мелькова Е.А., Борисова А.М., Заболотникова О.Д.,
1992; Попкова С.М. с соавт., 1992; Старостина Н.М., Щухова Н.В., Ширинский В.С.,
1992; Хамитова Р.А., Алханова Н.А., 1992; Цибульский А.В. с соавт., 1992).
Проанализировав опубликованные в доступной литературе данные по этой теме,
удалось обнаружить ряд публикаций (Колодкина Л.А., Шкляревич Н.А., Довнар Т.Е.,
1991; Путов Н.В. с соавт., 1991; Положенцев С.Д. с соавт., 1993; Чучалин А.Г.,
Солдатов Д.Г., 1992; Яковлев В.А. с соавт., 1992; Земсков А.М., Земсков В.М.,
Никитин А.В., 1993) посвященных исследованию параметров иммунной системы в
различные периоды воспалительного процесса. К сожалению, данные противоречивы,
большинство из них охватывают лишь отдельные параметры. Кроме того, практически
не удалось обнаружить публикаций, посвященных анализу возможных механизмов
рецидивирования воспалительного процесса и его хронизации.
В доступной литературе практически не встретилось работ, посвященных
сравнительному анализу параметров иммунной системы в различные фазы и периоды
воспалительного процесса у пациентов с повышенной частотой воспалительных
заболеваний или наличием хронических воспалительных процессов и лиц, не склонных
к учащенному возникновению воспалительных заболеваний, а также к их
рецидивированию и хронизации.
Приведенный анализ литературных данных показал, что, несмотря на отсутствие
единого взгляда на проблему частых рецидивирующих воспалительных заболеваний,
большинство авторов отмечают, что основными клиническими критериями являются
проявления инфекционно-воспалительного синдрома, характеризующегося
хроническими, рецидивирующими, часто повторяющимися инфекциями, резистентными к
проводимой терапии. В то же время вопросы иммунологических механизмов развития
хронизации и рецидивирования остаются нерешенными.
По-видимому, возможными причинами формирования рецидивов и "очагов хронической
инфекции" могут быть количественные и функциональные характеристики системы
иммунитета острой фазы воспалительного процесса и фазы клинической ремиссии
(Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С., 1989). Кроме того, вероятно, большое
значение в механизме повышения частоты воспалительных заболеваний и их
хронизации и рецидивирования имеют изменения параметров иммунной системы именно
в процессе перехода острой фазы воспалительного процесса в фазу
реконвалесценции, то есть особенности динамики периода реконвалесценции.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ПРОЦЕССОВ
Известно, что любые ответные реакции представляют собой высокоорганизованный,
генетически запрограммированный, комплексный процесс, в котором задействованы
практически все системы, органы и ткани. Частью этого процесса является иммунный
ответ на инфекционные агенты (Пономаренко В.М., Ругаль В.И., 1994; Фонталин
Л.Н., 1989). В литературе имеются данные о регуляторных межклеточных
взаимоотношениях моноцитов-макрофагов, Т-лимфоцитов и стромальных клеток при
нормальном воспалительном ответе и прослежено действие как активирующих, так и
ингибирующих факторов (Bendtzen K., 1988; Fibbe W.E., Daha M.R., Hiemstra P.S.
et al., 1989; Fridman W.H., Michon J., 1990; Hughes C.C.W., Savage C.O.S., Pober
J.S., 1990; Mundy G.R., 1990; Ye S., Chgung H.T., 1989; Yoda Y., Kawakami Z.,
Ade T., 1989). Активирующие факторы и клетки, которыми они вырабатываются,
соотнесены с воспалительным комплексом, а клетки и факторы, подавляющие эту
активность, с противовоспалительным комплексом (Пономаренко В.М., Ругаль В.И.,
1994; Chgung H.T., 1989; Bendtzen K., Svenson M., Fomsgaard A., Poulsen L.K.,
1989; Flegel W.A., Wolph A., Mannel D.N., Northoff H., 1989; Kurland J., Moore
M.A.S., 1977). Можно предположить, что при хронических воспалительных
заболеваниях существует определенный порочный круг. С одной стороны, стойкий
иммунологический дисбаланс способствует дальнейшей хронизации соматической
патологии, отягощая ее клиническое течение и ухудшая отдаленный прогноз, а с
другой - прогрессирование патологии и нарастание в связи с этим компенсаторных
реакций истощают метаболический фонд, адаптационные механизмы и процессы,
усиливая вторичную иммунологическую недостаточность (Чиркин В.В., Першин Б.Б.,
Кузьмин С.Н., 1996).
В ряде случаев вторичный иммунодефицит возникает не столько вследствие прямого
поражения иммунокомпетентных клеток инфекционными агентами, сколько в результате
избыточной стимуляции иммунной системы, ее патологической разбалансировки,
нарушения необходимой взаимокоординации между регуляторными системами (Новикова
В.М., 1995; Фонталин Л.Н., 1989). Не случайно сигналы, индуцирующие в клетке
разнонаправленные процессы (например, митотические и дифференцировку),
принимаются всеми системами одновременно.
Процесс хронизации воспаления сопровождается изменением цитокинового фона,
определяющего величину и направленность действия лимфоцитов, моноцитов,
нейтрофилов (Фонталин Л.Н., 1989; Потапнев М.Н., 1995). Так, если тригерными
медиаторами острого воспалительного процесса являются ИЛ-1 и ФНО-a (Dinarello
Ch. A., 1991; Kahler J., Heumann D., Garotta G. et al., 1993), то медиаторами
подострого и хронического воспаления служат ИЛ-6 (Al-Wabel A., Al-Janadi M.,
Raziuddin S., 1993; Franks W.A., Limb G.A., Stanford M.R. et al., 1992;
Kishimoto T., Taga T., Akira S., 1994) и гамма-интерферон (Kahler J., Нeumann
D., Garotta G. et al., 1993). Эскалация цитотоксического эффекта активированных
мононуклеарных клеток, возможно, связана с неконтролируемым действием ИЛ-2,
экспрессией DR-рецепторов при ряде патологических состояний, которые
сопровождаются стимуляцией иммунной системы (Наумов Ю.Н., Коненков В.И.,
Алексеев Л.П., 1993). Это относится, например, к вторичным иммунодефицитам
(Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П., 1993.; Armitage R.J., Cawley J.C.,
1986; Kue-Hsiung Hsieh, Hui-Lin Wu., 1987). В результате усиленной секреции ИЛ-2
при отсутствии полноценной регуляции со стороны микроокружения происходит
активация только цитотоксических клеток (Savary C.A., Lotzova E., 1990; Tamir
M., Eren R., Globerson A. et al., 1990; Zoumbos N.C., Gascon P., Djeu J.Y. et
al., 1985), возможно, через прямое связывание рецепторов к ИЛ-2 инфекционными
агентами (Фонталин Л.Н., 1989). Известно, что блокирование антигенного рецептора
на Т-лимфоцитах с помощью моноклональных антител к CD - 3 ингибирует продукцию
ИЛ-2 в ответ на антигенную стимуляцию, при этом продукция ИЛ-2, вызванная
лектинами, не подавляется этими антителами (Samelson L.E., Germain R.H.,
Schwartz R.H., 1983). Среди лимфоцитов клетками - мишенями для митогенного
действия ИЛ-2 служат различные субклассы Т-лимфоцитов: Т-хелперы, Т-киллеры,
Т-супрессоры, В-лимфоциты, НК-клетки (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев
А.А., 1992).
Экспрессия DR-молекул на поверхности активированных Т-клеток, возникающая спустя
12-24 ч. после экспрессии рецептора к ИЛ-2 (Yachie A., Miyawaki T., Uwadana N.
et al., 1983), необходима для возникновения мембранного комплекса рецептора к
ИЛ-2 с другим компонентом (DR-рецептором), который служит вторым сигналом для
индукции зависимого от ИЛ-2 роста Т-клеток. Одним из следствий такого сигнала
является, по-видимому, возникновение на мембране активированных Т - и В-клеток
рецепторов к трансферрину (ТФ) (Sutherland R., Diela D., Schneider C. et al.,
1981). Моноклональные антитела к ТФ-рецептору отменяют вызванную ИЛ-2
пролиферацию, не влияя на возникновение рецептора к ИЛ-2 и взаимодействие
рецептора ИЛ-2, и предполагается, что именно контакт ТФ-рецептора с содержащимся
в сыворотке ТФ служит запускающим пролиферацию механизмом (Neckers L.M., Cossman
J., 1983). В этом случае пролиферация лимфоцитов, вызванная ростковыми
факторами, связана не с прямыми их эффектами, а с активированными ими каскадом
мембранных событий, в которых участвуют DR-молекулы и ТФ-рецепторы (Брондз Б.Д.,
1987).
Преактивированные В-клетки содержат сравнимое с Т-лимфоцитами количество
высокоаффинных ИЛ-2-рецепторов. В отличие от Т-лимфоцитов покоящиеся В-лимфоциты
не экспрессируют рецепторы для ИЛ-2, и даже очень высокие дозы ИЛ-2 не влияют на
их пролиферацию и дифференцировку. После активации антигеном происходит
независимая экспрессия связывающих ИЛ-2 молекул. В результате большинство
активированных В-лимфоцитов начинают экспрессировать рецептор р70, но только
половина из них экспрессируют р55 с образованием высокоаффинного рецептора
(Saiki O., Tanaka T., Doi S., Kishimoto S., 1988). Как и в случае с
Т-лимфоцитами, усиление пролиферации активированных В-клеток является не
единственным действием ИЛ-2 на их функцию. ИЛ-2 индуцирует продукцию
иммуноглобулинов В-лимфоцитами, и для проявления этого действия также требуется
преактивация клеток, приводящая к экспрессии ИЛ-2-рецепторов (Кетлинский С.А.,
Симбирцев А.С., Воробьев А.А., 1992). Избыточная продукция при хроническом
воспалительном процессе особенно неспецифических иммуноглобулинов,
поликлональная активация В-клеток микробными продуктами вызывают мобилизацию
мощных супрессорных механизмов в виде Т-супрессоров и антиидиотипических
антител. Супрессорные клетки, антиидиотипические антитела и активированные
NK-клетки подавляют активность антигенпрезентирующих клеток и лимфоцитов
разнообразной специфичности, нарушают нормальное функционирование тимуса,
развивается иммунодефицитное состояние, прежде всего по Т-клеточному типу.
Моноциты крови и альвеолярные макрофаги человека в норме не экспрессируют
рецепторы ИЛ-2. Их появление может быть индуцировано при активации макрофагов.
После индукции экспрессии рецептора эти клетки приобретают способность
пролиферировать в ответ на ИЛ-2 (Herrmann F., Cannistra S.A., Levine H., Griffin
J.D., 1985). В ряде работ установлена способность ИЛ-2 служить фактором роста
для НК-клеток, эффекторные функции которых опосредуются через Fc-рецептор
(Кирюхин А.Ю., Храмцов А.В., Филатов А.В., Бовин Н.В., Соловьев М.Е., Бачурин
П.С., Земсков В.М., 1993). Покоящие НК-клетки, в отличие от Т-лимфоцитов, прямо
отвечают пролиферацией на ИЛ-2 в отсутствии антигенной стимуляции и акцессорных
клеток. Это действие ИЛ-2 связано с присутствием на НК-клетках рецепторной
субъединицы для ИЛ-2, что значительно превышает уровень экспрессии этой
субъединицы покоящимися Т-лимфоцитами (Aribia H.B., Moire N., Metivier D. et
al., 1988). В физиологических условиях взаимодействие ИЛ-2 с р70 ведет к
экспрессии НК-клетками субъединицы р55 с образованием высокоаффинного рецептора,
благодаря чему они приобретают возможность пролиферировать в ответ на низкие
дозы ИЛ-2 (Кетлинский С.А., Симби
|
