|
Профессор М.А. Пирадов
НИИ неврологии РАМН, Москва
Профилактика инсульта является наиболее эффективной стратегией в лечении
цереброваскулярных заболеваний. Профилактика может быть первичной и вторичной.
Первичная профилактика направлена на предупреждение развития
первого инсульта и основана на концепции факторов риска и возможностях их
коррекции. Она подразделяется на «массовую стратегию», которая направлена на
распространение знаний среди населения о факторах риска возникновения инсульта и
мероприятиях по их последующему снижению, и на «стратегию групп высокого риска»,
ставящей своей целью выявление, наблюдение и профилактическое лечение групп пока
еще асимптомных лиц, имеющих высокий риск развития инсульта.
Основными факторами риска инсульта являются: артериальная гипертония,
курение, кардиальная патология, сахарный диабет, гиперлипидемия -
гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, патология магистральных артерий
головы, злоупотребление алкоголем, нарушения гемостаза, оральные контрацептивы,
а также так называемые некорригируемые факторы риска - возраст, пол, этническая
принадлежность и наследственность. Сочетание двух и более факторов риска
увеличивает вероятность развития у человека острого нарушения мозгового
кровообращения.
Вторичная профилактика направлена на предупреждение повторного
инсульта и базируется не только на анализе и коррекции факторов риска, имеющихся
у больного, но и на знании патогенеза инсульта, так как при повторном его
развитии патогенетические механизмы во многих случаях остаются такими же.
Повторные инсульты переносят около 30% больных, что в 9 раз превышает
вероятность инсульта в общей популяции; при этом в течение первого года
повторные инсульты происходят у 15 - 26% больных. Смертность от повторного
инсульта в нашей стране доходит до 128 на 100000 жителей в год.
Основными направлениями превентивных мероприятий, которые доказали свою
эффективность в крупных международных и национальных мультицентровых
исследованиях, проведенных в соответствии с принципами «доказательной медицины»,
являются раннее выявление и адекватное лечение лиц: с артериальной гипертонией;
с преходящими нарушениями мозгового кровообращения; с перенесенным ранее
инсультом; с постоянной формой фибрилляции предсердий.
Только лишь выявление и адекватное лечение лиц, страдающих артериальной
гипертонией, позволило по результатам многих контролируемых исследований,
проведенных в том числе и в нашей стране, снизить заболеваемость инсультом на
45-50%. На 60-70% снижается риск развития кардиоэмболического инсульта при
профилактическом приеме непрямых антикоагулянтов у пациентов, страдающих
фибрилляцией предсердий. Не менее впечатляющие результаты получены при
использовании для вторичной профилактики инсультов антиагрегантов. Именно этому,
одному из важнейших направлений профилактики и терапии цереброваскулярных
заболеваний, и посвящена настоящая статья.
По результатам международных мультицентровых контролируемых исследований
наиболее эффективными препаратами для вторичной профилактики ишемических
нарушений мозгового кровообращения являются: ацетилсалициловая кислота,
дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел.
Еще четверть века назад, несмотря на отсутствие в то время четких
доказательств эффективности антиагрегантов, стало правилом назначать почти
любому больному, перенесшему ишемическое нарушение мозгового кровообращения,
ацетилсалициловую кислоту или дипиридамол. В дальнейшем терапия антиагрегантами
нашла свое убедительное подтверждение практически во всех кооперативных
исследованиях, выполненных по стандартам «доказательной медицины». Также было
установлено, что антиагреганты эффективны как у мужчин, так и у женщин, в
различных возрастных категориях, у лиц, страдающих артериальной гипертонией или
не имеющих ее, равно как и у людей с сахарным диабетом или без оного.
Среди антиагрегантов наиболее широко известна ацетилсалициловая кислота,
которая в настоящее время является своего рода «золотым стандартом» в
профилактике повторных нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза.
Именно по отношению к ней рассматривается эффективность всех других
антиагрегантов, поскольку сравнительного исследования этих препаратов между
собой до сих пор не проводилось. Впрочем, она не только эффективно снижает
частоту развития повторных инфарктов мозга и транзиторных ишемических атак (ТИА),
но и риск развития инфарктов миокарда и ряда других сосудистых заболеваний.
Ацетилсалициловая кислота, как «золотой стандарт», выбрана не случайно: она
легко дозируется, относительно безопасна, недорога, побочные эффекты в
результате длительного периода клинического применения у самых разнообразных
групп больных хорошо известны и предсказуемы.
Основной механизм действия ацетилсалициловой кислоты связан с необратимой
блокадой циклооксигеназы–1. Она присутствует как в тромбоцитах, так и в
сосудистой стенке. Ацетилсалициловая кислота подавляет процесс синтеза
тромбоксана А2, образующегося в тромбоцитах и обеспечивающего
агрегацию тромбоцитов с вазоконстрикцией. Более того, ацетилсалициловая кислота
приводит безъядерные тромбоциты к потере способности агрегировать на протяжении
всей их жизни, которая составляет 7-10 дней. Такого продолжительного эффекта нет
у других антиагрегантных препаратов. Несмотря на то, что ежедневно обновляется
около 10% всего пула тромбоцитов, после однократного введения ацетилсалициловой
кислоты необходимо 5-7 дней для того, чтобы хотя бы половина тромбоцитов
восстановила свою нормальную функцию. Три других препарата имеют иные механизмы
действия на агрегацию. Дипиридамол блокирует обратный захват
аденозина (мощного ингибитора агрегации тромбоцитов) и подавляет фосфодиэстеразу,
увеличивая локальную концентрацию в клетках циклической АМФ. Тиенопиридины
(тиклопидин и клопидогрел) блокируют АДФ-индуцируемую агрегацию и связывание
фибриногена (экранируя гликопротеин IIб/IIIa).
В мире к настоящему времени проведено огромное число исследований,
посвященных применению антиагрегантов при сердечно-сосудистых заболеваниях,
включая инсульт. В 2002 году опубликован крупнейший мета-анализ
рандомизированных клинических исследований о преимуществах антиагрегантов у
пациентов с высоким риском развития сосудистых заболеваний (Antithrombotic
Trialists’ Collaboration). В мета-анализ включены результаты 287 исследований, в
которых принимали участие 135000 пациентов с высоким риском развития сосудистых
заболеваний. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, что
назначение антиагрегантов этим категориям больных позволяет снизить риск
развития нефатального инфаркта миокарда + нефатального инсульта + иных
сосудистых заболеваний не менее чем на одну четверть. Избирательный анализ почти
двух десятков тысяч больных, перенесших только ишемический инсульт или ТИА,
проведенный в этом исследовании, показал, что антиагреганты способствовали
профилактике 36 повторных нарушений мозгового кровообращения на 1000 больных,
принимавших эти препараты в течение двух лет.
В 2003 году Европейский Совет по инсульту, Европейское неврологическое
общество и Европейская Федерация неврологических обществ, в рамках специально
созданной объединенной Комиссии - European Stroke Initiative (EUSI) опубликовали
консолидированные рекомендации по лечению инсульта, и, в частности, по вторичной
профилактике ишемического инсульта. В первой фактологической части рекомендаций
было подчеркнуто, что ацетилсалициловая кислота на 13% уменьшает риск развития
повторных инсультов; дипиридамол пролонгированного действия в сочетании с
ацетилсалициловой кислотой уменьшает риск развития повторных инсультов на 23% по
сравнению только с ацетилсалициловой кислотой (ESPS-II: European
Stroke Prevention Study, 6602 больных, перенесших ТИА или инсульт); клопидогрел
оказывает несколько более выраженное (на 8,7%) снижение относительного риска
инфарктов миокарда, инсультов или смерти вследствие сосудистой патологии, чем
ацетилсалициловая кислота (CAPRIE: Clopidogrel versus Aspirin in
Patients at Risk of Ischaemic Events, около 20000 больных с инсультом, инфарктом
миокарда или заболеваниями периферических сосудов).
Сами рекомендации EUSI-2003 постулируют, что:
антиагрегантная терапия является эффективным методом вторичной профилактики
инсультов. При этом существует несколько достоверно доказанных
терапевтических режимов, любой из которых может быть рассмотрен, как метод
выбора: ацетилсалициловая кислота в дозах 50-325 мг/сутки или ацетилсалициловая
кислота (25 мг) + дипиридамол (200 мг) дважды в сутки или клопидогрел (75
мг/сутки) в тех случаях, когда первые два метода лечения плохо переносятся или
проводится лечение групп больных с высоким риском инсульта.
При ТИА или ишемическом инсульте в сочетании с нестабильной стенокардией или
инфарктом миокарда, больные должны получать клопидогрел (75 мг) в комбинации с
ацетилсалициловой кислотой (75 мг). Больные, начинающие лечение с тиенопиридинов,
должны получать клопидогрел вместо тиклопидина из-за более серьезных побочных
эффектов последнего. У пациентов, которые по каким-либо причинам не могут
получать ацетилсалициловую кислоту или тиенопиридины, может быть эффективно
использован один лишь дипиридамол пролонгированного действия (200 мг дважды в
сутки).
Одним из важнейших вопросов применения ацетилсалициловаой кислоты, по
сравнению с другими антиагрегантами, до сих пор, как это видно из рекомендаций
EUSI-2003, остается вопрос о величине ее дозировок. В настоящее время доказано,
что не существует достоверных отличий в эффективности высоких (500-1500 мг),
средних (160-325 мг) и низких (75-150 мг) доз ацетилсалициловой кислоты. Поэтому
большинство проведенных в последние годы исследований рекомендуют прием
ацетилсалициловой кислоты по 75-150 мг в сутки.
Что же касается сверхмалых доз этого препарата (30 мг в сутки), то несмотря
на уменьшение агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения при этом,
наблюдаемые эффекты не стойки и держатся не более 3-7 суток. Следует также иметь
в виду, что от 25 до 30% пациентов могут быть вообще резистентны к
антиагрегационным эффектам ацетилсалициловой кислоты. Как лечить больных, у
которых на фоне проведения антиагрегантной терапии все равно развиваются
ишемические нарушения мозгового кровообращения, до сих пор остается неясным.
Рекомендуется еще раз провести оценку имеющихся у этих пациентов факторов риска
и более тщательно проанализировать возможные патогенетические механизмы развития
инсульта.
Тесно связан с дозами вопрос о побочных эффектах ацетилсалициловой кислоты.
Побочные эффекты наблюдаются у 5-8% всех пациентов, получающих ацетилсалициловую
кислоту, чаще всего речь идет о гастритах, язвах желудка и 12-перстной кишки,
острых колитах и других желудочно-кишечных нарушениях. Описываются также
аллергические реакции и внутричерепные кровоизлияния. Мета-анализ контролируемых
испытаний ацетилсалициловой кислоты показал, что его прием ведет к увеличению
риска желудочно-кишечных кровотечений или язвообразования в 3,5 раза. Большая
часть таких осложнений развиваются при приеме высоких доз препарата.
Длительное время кардинальным решением этой проблемы считалось использование
кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Но дальнейшие исследования
не подтвердили эффективности применявшихся препаратов. В ряде работ
использование кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты у части больных
с аспирин-индуцированными язвами не вело к увеличению показателей рубцевания язв
при терапии циметидином и антацидами, в то время как у 90% больных после отмены
этих препаратов аспирина язвы зарубцевались.
Значительные усилия в данном направлении привели к появлению новых
лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты, предлагающих иные способы защиты
желудочно-кишечного тракта. Большие надежды сегодня возлагаются на препарат «Кардиомагнил»,
представляющий собой соединение ацетилсалициловой кислоты (75 и 150 мг) с
невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния, действующим на протяжении всего
желудочно-кишечного тракта. Известно, что невсасывающиеся антациды являются
одними из наиболее часто применяемых средств для лечения заболеваний
желудочно-кишечных заболеваний. Их эффективность обусловлена адсорбцией соляной
кислоты; снижением протеолитической активности желудочного сока (посредством
адсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится
неактивным); обволакивающими свойствами; связыванием лизолецитина и желчных
кислот, оказывающих негативное воздействие на слизистую желудка.
Поиск наилучших сочетаний лекарств для вторичной профилактики инсультов
активно продолжается. Учитывая огромную медико-социальную значимость проблемы,
есть основания надеяться на значительный прогресс в этом направлении уже в
ближайшие годы.
Литература:
1. Инсульт: принципы диагностики, лечения и профилактики. /Под ред. Н.В.
Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. - М.: Интермедика, 2002. - 208с.
2. Неотложные состояния в неврологии./ Под ред. Н.В. Верещагина, М.А.
Пирадова, М.А. Евзельмана. - М.: Фаворъ, 2002. - 426с.
3. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Соllaborative overview of
randomized trials of antiplatelet therapy - I: prevention of death, myocardial
infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories
of patients.-BMJ 1994; 308: 81-106.
4. Соllaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy
for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients
(Antiplatelet Trialists’ Collaboration).- BMJ 2002; 324:71-86.
5. European Stroke Initiative- Recommendations for stroke management, 2003.
6. Ischemic Cerebrovascular Disease./ H. Adams, V. Hachinski, J. Norris/ -
Oxford University press, 2001. - 575 p.
7. Stroke prevention by the practitioner./ Ed. J. Bogousslavsky. -
Cerebrovascular Diseases, 1999. - 9.-S4.- 70p.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
