|
Л. З. Казанцева, доктор медицинских наук,
профессор, Е. А. Николаева, кандидат медицинских наук
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Москва
Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в
последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не
дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста,
связанных с нарушением обмена веществ. Эти заболевания отличаются резким
нарушением развития детей, тяжестью течения и в совокупности занимают
существенное место среди причин инвалидности и смертности детского возраста [2].
Трудности верификации отдельных болезней связаны с полиморфизмом клинической
картины, отсутствием в большинстве случаев ярко выраженных, характерных
проявлений, необходимостью использования с целью диагностики специальных методов
исследования, а также недостаточной осведомленностью педиатров о большинстве
относительно редких форм наследственных нарушений обмена веществ.
Среди разнообразных наследственных болезней обмена термином “органические
ацидемии” обозначается большая группа заболеваний, которые проявляются
поражением нервной и других систем и характеризуются накоплением органических
кислот в биологических жидкостях организма [4].
К первой категории болезней относятся состояния, обусловленные наследственной
недостаточностью ферментов, осуществляющих различные этапы преобразования
углеродной цепи окси- и кетокислот — производных аминокислот лейцина,
изолейцина, валина, лизина, тирозина, гамма-аминомасляной кислоты и некоторых
других. В эту группу входят такие заболевания, как лейциноз, тирозинемия 1-го и
3-го типов, глутаровая ацидемия 1-го типа, пропионовая, метилмалоновая,
изовалериановая ацидемии, множественный карбоксилазный дефицит и др.
Подавляющее большинство этих болезней проявляется в раннем возрасте, часто в
периоде новорожденности. Первые признаки возникают остро, в виде
нейродистресс-синдрома (синдрома острых неврологических нарушений) — наблюдаются
повышенная возбудимость (или угнетение) функций нервной системы, судороги,
расстройства дыхания (апноэ, ацидотическое дыхание или одышка), мышечная
гипотония, анорексия, рвота, иногда атетозы, экстрапирамидные расстройства. Эти
состояния повторяются в последующие периоды жизни, причем очередные приступы,
как правило, связаны с нарушением режима питания или присоединением инфекции.
Постепенно обнаруживается задержка нервно-психического, а иногда и физического
развития; у некоторых детей отмечается увеличение размеров печени.
В крови в острой фазе болезни определяются признаки декомпенсированного
метаболического ацидоза, нередко кетоз и гипогликемия, повышение концентрации
аммония, а также анемия, лейкопения. Как в крови, так и в моче в избытке
обнаруживаются органические кислоты. Весьма характерно для многих органических
ацидемий аминокислотного ряда появление специфического запаха мочи и пота: запах
кленового сиропа — при лейцинозе, сыра или потных ног — при изовалериановой
ацидемии, вареной капусты — при тирозинемии 1-го типа и др. Однако этот признак
может отсутствовать.
Ко второй категории относятся патологические состояния, обусловленные
нарушением биоэнергетических процессов (цикл Кребса), тканевого дыхания и
окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток. Данную группу составляют
синдромы Кернса-Сейра, Лея, MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия,
лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы), MERRF (митохондриальная миопатия,
энцефалопатия, разорванные красные фибриллы), NARP (нейропатия, атаксия,
пигментный ретинит), лактат-ацидоз и другие виды митохондриальной миопатии. Эти
заболевания обычно отличаются тяжестью течения, манифестацией преимущественно в
детском возрасте, иногда в неонатальном периоде, хотя известны некоторые формы
патологии, проявляющиеся у взрослых. Основные клинические симптомы включают:
задержку развития, гипотонию, резкую мышечную слабость, беспокойство или
сонливость, судороги, дыхательные расстройства (нейродистресс-синдром), атаксию,
кардиомиопатию, нарушение сердечного ритма, нередко офтальмоплегию, нистагм,
атрофию зрительных нервов, пигментный ретинит, иногда снижение слуха. Общим для
всех этих заболеваний признаком является ацидоз, накопление молочной и
пировиноградной кислот в крови и моче. Морфологически в мышцах выявляются
различные нарушения строения митохондрий, а также своеобразные изменения
мышечных волокон (разорванные красные фибриллы).
Третью категорию болезней, связанных с патологией обмена органических кислот,
составляют заболевания, вызванные нарушением транспорта или митохондриального
окисления жирных кислот. В эту группу входят: системный дефицит карнитина,
дефицит карнитин пальмитоил трансферазы, дефицит длинно- средне- и
короткоцепочечных ацил-КоА дегидрогеназ, дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА
лиазы и др. Большинство заболеваний проявляется в раннем детском возрасте,
однако некоторые формы нарушенного транспорта жирных кислот отличаются поздним
началом и относительно доброкачественным течением.
Среди характерных для данной группы болезней симптомов можно выделить:
упорную рвоту, мышечную слабость и гипотонию, нерезко выраженное и непостоянное
увеличение печени, при некоторых формах болезни кардиомиопатию, эпизоды мышечных
болей и миоглобинурии. Приступы обычно провоцируются длительным голоданием
(более 12 часов) или физической нагрузкой.
К специфическим особенностям этого вида патологии относится сочетание
гипогликемии с гипокетонемией, аномальный состав органических кислот мочи
(повышенное выведение жирных кислот с различной длиной углеродной цепи),
снижение уровня свободного карнитина в плазме при увеличении содержания его
эстерифицированных форм. Морфологическое исследование выявляет липидные
включения в мышечной ткани, жировую инфильтрацию печени. Представленные
заболевания являются одной из причин синдрома внезапной младенческой смерти и
синдрома Рейе.
Две последние категории болезней, по существу, представляют собой единую
группу — митохондриальную патологию, которая сопровождается органической
ацидурией.
По способам наследственной передачи среди митохондриальных болезней выделяют
[11]:
- заболевания, наследуемые моногенно по менделевскому типу, при которых в
связи с мутацией ядерных генов нарушаются структура и функционирование
митохондриальных белков или изменяется экспрессия митохондриальной ДНК;
- болезни, вызываемые мутациями митохондриальных генов, которые в основном
передаются потомству по материнской линии.
Особое место среди органических ацидемий занимают патологические состояния
нарушенного пероксисомного окисления жирных кислот с очень длинной углеродной
цепью (С 22 и выше). Среди пероксисомных болезней выделяют три группы в
зависимости от степени функциональных и морфологических нарушений пероксисом
[9,10]:
- с общей дисфункцией пероксисом; при этом морфологически в тканях
пероксисомы практически отсутствуют или их количество и размеры существенно
уменьшены (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, неонатальная
адренолейкодистрофия, младенческий тип болезни Рефсума и др.);
- с нарушением активности нескольких пероксисомальных ферментов при
морфологически не измененных пероксисомах (синдром псевдо-Цельвегера,
гиперпипеколовая ацидемия и др.);
- с нарушением активности одного определенного фермента и нормальным
количеством пероксисом (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная
адренолейкодистрофия, псевдоадренолейкодистрофия и др.).
Пероксисомные болезни могут проявляться в раннем детском возрасте, в том
числе в периоде новорожденности (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера,
синдром псевдо-Цельвегера, младенческий тип болезни Рефсума, неонатальная
адренолейкодистрофия). Ряд заболеваний манифестирует в более позднем
подростковом периоде (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная
адренолейкодистрофия). Пероксисомная патология в основном отличается тяжестью
поражения нервной системы, задержкой развития, судорогами, мышечной гипотонией,
черепно-лицевой дизморфией, увеличением печени. Некоторым формам свойственна
диспропорция скелета с укорочением проксимальных отделов конечностей. Характерно
снижение зрения (катаракта, пигментный ретинит) и слуха. Среди биохимических
изменений обращает внимание органическая ацидурия в виде повышенной экскреции
жирных кислот с большим числом атомов углерода, гипохолестеринемия, повышенная
экскреция пипеколовой кислоты, а также дефицит синтеза плазмалогенов, нарушение
обмена фитановой кислоты, увеличение в сыворотке уровня промежуточных
метаболитов желчных кислот.
Анализ клинических и биохимических проявлений органических ацидемий
различного происхождения убеждает в их значительном фенотипическом сходстве.
Первые признаки нарушенного состояния у детей появляются, как правило, в раннем
возрасте. К ним, за редкими исключениями, относятся: прогрессирующее течение
болезни, нарушение физического, статико-моторного развития и умственная
отсталость, судороги, гипотония мышц, повышенная возбудимость или угнетение
центральной нервной системы, рвота, респираторные расстройства.
Таблица 1. Основные клинические и биохимические признаки
органических ацидемий различной природы
| Клинические и биохимические признаки
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Клинические проявления, диагностика и возможности лечения важнейших генетически детерминированных заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот / Педиатрия / Медицинские статьи
|
|
|
|
