|
Профессор Э.Б. Дубницкая, к.м.н. Б.А. Волель
Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
Введение
Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность
побочных эффектов традиционных ингибиторов моноаминооксидазы (гепатотоксичность,
потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным,
усиливающимся по мере приема или необратимым угнетением ферментативной
активности, потребовал отказа от широкого применения средств этого ряда. Вместе
с тем при проведении дальнейших фармакологических исследований не мог не
учитываться тот факт, что ингибирование МАО – специфического фермента,
катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов, участвующих в
регуляции функций ЦНС, является одним из важных путей воздействия на
нейромедиаторные процессы, детерминирующие базисные механизмы депрессий. Данные
о множественности моноаминооксидазы с выделением двух типов: МАО–А и МАО–Б
позволили направить научный поиск в области психофармакологии антидепрессантов
на синтез соединений, подобно ингибиторам МАО блокирующих фермент и вызывающих
кумуляцию моноаминовых нейромедиаторов, но лишенных нежелательных эффектов
традиционных ИМАО. Развитие научных исследований в этом направлении привело к
синтезу ИМАО избирательного действия (ОИМАО–А), угнетающих фермент на короткое
время и соответственно – заведомо обладающих минимальными побочными эффектами,
присущими ИМАО.
К числу антидепрессантов с такими свойствами относится пирлиндол (Пиразидол)
– один из первых представителей ОИМАО–А. Будучи атипичным антидепрессантом
четырехциклической структуры, синтезированным отечественными нейрофармакологами
еще в 1975 г, и наиболее активным среди соединений этого ряда, Пиразидол
обнаружил оригинальный механизм действия: ингибирующее влияние не только на
активность МАО, но также на нейрональный захват моноаминов. Наряду с
избирательным ингибированием МАО типа А, Пиразидол избирательно дезаминирует
серотонин и норадреналин.
Активное фармакологическое и клиническое изучение ОИМАО–А и в частности,
пирлиндола, проводившееся с конца 70–х годов, подтвердило его сопоставимую с
действием ТЦА антидепрессивную активность и преимущество над ТЦА в плане
отсутствия кардиотоксических и антихолинергических побочных эффектов
[1,2,5,6,21].
Цель настоящего открытого исследования, проведенного в отделе по изучению
пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель
– академик РАМН профессор А.Б. Смулевич) НЦПЗ РАМН – оценка эффективности и
безопасности Пиразидола (Выпуск препарата возобновлен отечественной
промышленностью в 2002 г. Необходимое для проведения исследования количество
Пиразидола любезно предоставлено ЗАО "Мастерлек".) при депрессивных
состояниях.
Материалы и методы исследования
Отбор больных в исследование проводился с учетом общего прогноза
эффективности антидепрессивной терапии, согласно которому при купировании
аффективных расстройств значительной выраженности (тяжелые депрессии)
предпочтительны интенсивные методики лечения с применением антидепрессантов три–
и гетероциклической структуры [11,14,20]. Соответственно изученная выборка
сформирована из числа пациентов зрелого возраста (18–60 лет), страдающих
депрессиями непсихотического уровня (легкой и средней степени тяжести).
Критерии включения:
· соответствие клинической картины наблюдаемого расстройства диагностическим
критериям МКБ–10 для депрессивного эпизода (F32) или рекуррентного депрессивного
расстройства (F33);
· выраженность депрессии в формализованной оценке не менее 16 баллов по шкале
Гамильтона (HDRS–21);
· информированное согласие на участие в исследовании;
· адекватные методы контрацепции для женщин детородного возраста.
Исключались пациенты с признаками органического поражения ЦНС, тяжелых
соматических заболеваний, отклонений в лабораторных тестах, высокого риска
суицида, злоупотребления психоактивными веществами.
Преобладающим расстройством в изученной выборке (30 пациентов – 24 женщины и
5 мужчин; средний возраст 39±4,1 лет) оказались рекуррентные депрессии умеренной
степени тяжести (21 наблюдение – 70 % от числа больных, составивших выборку).
Длительность текущего расстройства на момент обследования варьировала от 1 до 8
мес.
Терапия Пиразидолом проводилась по гибкой методике, предполагающей назначение
схемы лечения и терапевтических доз препарата в соответствии с
психопатологической структурой, тяжестью проявлений и особенностями динамики
наблюдаемого аффективного расстройства. Начальная доза препарата составила 50–75
мг/сут, средняя суточная – 200–350 мг и распределялась на 2 приема (в вечерние
часы в связи с риском инсомнии Пиразидол не назначался). Курс лечения
Пиразидолом составил для всех пациентов 28 дней – 4 нед активной терапии. В
случаях инсомнии допускалось применение анксиолитиков бензодиазепинового ряда (феназепам
до 3 мг/сут, клоназепам – до 2 мг/сут, альпразолам – до 1 мг/сут).
Для оценки эффективности и безопасности терапии использовались следующие
инструменты: Шкала общего клинического впечатления (CGI), Шкала Гамильтона для
оценки депрессии (HDRS–21), Шкала оценки побочных эффектов (UKU).
Терапевтический эффект оценивался как положительный при регистрации
выраженного или существенного улучшения по шкале CGI, а также при снижении суммы
баллов по шкале Гамильтона более чем на 50% в сравнении с исходными значениями.
Статистический анализ осуществлялся с помощью методов непараметрической
статистики.
Результаты
Полностью завершили исследование 29 из 30 пациентов, что составляет 96,6%
больных изученной выборки (Причиной отмены терапии являлось в этом случае
допущенное больной нарушение схемы лечения.) .
Положительный эффект терапии (выраженное и существенное улучшение по
шкале CGI) зарегистрирован у большинства больных: суммарная
эффективность составила 73% (рис. 1). Следует отметить, что доля респондеров в
изученной выборке сопоставима с расчетами, приводимыми как отечественными, так и
зарубежными авторами [3,7,16,18].
Рис. 1. Суммарная эффективность и частота побочных явлений на
терапии пиразидолом в изученной выборке (n=29)
Данные о хорошей переносимости и безопасности Пиразидола, приводимые в
литературе [10,13,17,19], также согласуется с результатами, полученными в
настоящем исследовании. Сопровождавшие терапию побочные явления, как это
показано на рисунке 1, выявлялись примерно у четверти больных (у 8 из 29
пациентов – 27,6%). При этом все нежелательные явления: сухость во рту (3
наблюдения), тахикардия (2 наблюдения), потливость (2 наблюдения),
головокружение (1 наблюдение) – относились к числу легких, не требующих не
только отмены терапии, но даже снижения дозы в связи с их полной обратимостью в
течение нескольких дней. Антихолинергический характер побочных эффектов
позволяет связать их с воздействием Пиразидола не столько на систему
ингибирования МАО, сколько на обратный захват моноаминов, присущим этому
антидепрессанту [6,8].
Положительная динамика с редукцией депрессивных расстройств в процессе
терапии (понедельное снижение средних суммарных показателей по шкале Гамильтона)
графически представлена на рисунке 2. Можно видеть, что в ходе лечения
наблюдается гармоничная редукция проявлений депрессии. Тенденция к
снижению суммы баллов по этой шкале отчетливо выявляется уже ко второй неделе
терапии и к 4–й неделе более чем 50% снижение значений соответствующих
показателей становится статистически значимым (р<0.01).
Рис. 2. Редукция депрессивных расстройств в процессе терапии
пиразидолом (динамика суммарного балла шкалы HDRS-21)
Если рассматривать психофармакологическую активность Пиразидола с учетом
дифференциации клинико–фармакологических эффектов антидепрессантов в зависимости
от принадлежности проявлений депрессии к позитивной или негативной аффективности
[11,12], то Пиразидол может быть отнесен к числу антидепрессантов, достоверно
эффективных при депрессиях с преобладанием позитивной аффективности. Об этом
свидетельствуют следующие факты.
В числе нон–респондеров к терапии Пиразидолом в изученной выборке оказались
больные с преобладанием в картине депрессий проявлений негативной аффективности
– апато–адинамических и деперсонализационных. Этот результат, хотя и расходится
с данными некоторых исследователей [2], указывающих на эффективность Пиразидола
при депрессиях с подобной симптоматикой, но не противоречит концепции
тимоаналептической активности антидепрессантов [12].
Эта концепция в отличие от традиционных представлений о спектре клинических
эффектов антидепрессантов, в соответствии с которыми стимулирующие
тимоаналептики противопоставляются седативным, позволяет соотнести свойства
психотропных средств этого класса не с отдельно взятыми симптомами
(психомоторное торможение – тревога), а с целостной психопатологической
характеристикой депрессивного расстройства. В качестве такой характеристики
рассматривается доминирование в клинической картине явлений позитивной или
негативной аффективности.
С этой точки зрения могут быть представлены и клинические данные настоящего
исследования, свидетельствующие о равной эффективности Пиразидола при депрессиях
с преобладанием с преобладанием витальных, тревожных, ипохондрических (с
преобладанием сенсоипохондрии) проявлений. Как это показано на рисунке 3, и при
формализованной оценке между такими параметрами HDRS–21 как «депрессия», с одной
стороны и «тревога» – с другой (Параметр <соматизация> с клинической точки
зрения включает как соматические симптомы гипотимии, так и анксиозные
расстройства (соматическая тревога).) , в традиционной интерпретации
представляющих собой симптомы–мишени, «ответственных» за полярные свойства
антидепрессантов: стимулирующее либо седативное, существенных различий не
обнаружено. В процессе терапии Пиразидолом наблюдалась редукция всех
перечисленных составляющих депрессивного синдрома, причем обратное развитие
тревоги (вопреки мнению о минимальной эффективности препарата в подобных случаях
[4, 9]) даже опережает положительную динамику собственно депрессивных
проявлений. Эта особенность психотропной активности пиразидола – способность
препарата купировать как психомоторное торможение, так и тревогу, может быть
интерпретирована в свете изложенной выше концепции тимоаналептического действия
антидепрессантов.
Рис. 3. Динамика средних показателей по параметрам HDRS-21
"депрессия" - "тревога" - "соматизация"
Обсуждение
Установлено, что Пиразидол является эффективным антидепрессантом, обладающим
благоприятным профилем переносимости и безопасности, что согласуется с данными
литературы. Хорошая переносимость, отсутствие выраженных побочных эффектов
является несомненным преимуществом препарата. Быстрое развитие
тимоаналептического эффекта, гармоничное влияние как на тоскливый, так и на
тревожный аффект, позволяет рекомендовать Пиразидол в качестве средства лечения
депрессий с преобладанием витальных, тревожных проявлений.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что эффективность
Пиразидола при воздействии на депрессивную симптоматику сопряжена с аффинитетом
последней к позитивной аффективности. Возможно, именно с этим обстоятельством
связано отсутствие клинического эффекта при лечении апато–адинамических и
деперсонализационных депрессий. Полученные данные подтверждают точку зрения
современных исследователей о нецелесообразности подразделения клинико–фармакологического
действия антидепрессантов по признаку полярности на стимулирующие и седативные.
Литература:
1. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия
психических заболеваний М; 1975: 311 с.
2. Бабаян Э.А., Руденко Г.М., Ульянова Г.А. и др. Клинические исследования
пиразидола (анализ данных Фармакологического комитета). Новые психотропные
средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 25–36
3. Барнштейн Е.И., Нуллер Ю.А., Точилов В.А. Опыт применения пиразидола в
амбулаторной и стационарной практике. Новые психотропные средства. Материалы
симпозиума Львов; 1978: 62–65
4. Даниленко Е.Т., Веселовский В.В., Нуменко Л.В. Особенности влияния
пиразидола на депрессивное состояние. Новые психотропные средства. Материалы
симпозиума Львов; 1978: 50–54
5. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Фармакологические основы антидепрессивной
активности нового психотропного препарата пиразидола. Журн неврол и психиатр,
1975; 3: 430–435
6. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Фармакологические свойства антидепрессантов
М 1983: 240;
7. Мосолов С.Н., Шаров А.И., Коган А.Д., Ривкин П.В. Сравнительная
эффективность миансерина и пиразидола при эндогенной депрессии. Журн неврол и
психиатр 1990; 4: 108 – 114
8. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Актуальные вопросы фармакотерапии депрессий.
Новые достижения в терапии психических заболеваний М 2002: 211–231
9. Пантелеева Г.П., Концевой В.А. Лечение депрессивных состояний пиразиодом.
Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978: 59–65
10. Саарма Ю.М., Саарма М.М. Клинический анализ антидепрессивного эффекта
пиразидола. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума Львов; 1978; 32–36
11. Смулевич А.Б., Депресси в общей медицине М 2001: 253
12. Смулевич А.Б., Депресси при психических и соматических заболеваниях М
2003: 430
13. Урсова Л.Г., Митихина И.А., Новицкая А.К. Лечение пиразидолом больных с
депрессивными состояниями. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума
Львов; 1978: 55–58
14. Anderson I.M. Selctive serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic
antidepressants: a meta–analysis of efficacy and tolerability J. Affect. Disord.
2000; 58: 19–36
15. Bazire S. Psychotropic drug directory Bath 2002: 340 p
16. Bruhwyler J., Liegeois J.F., Geczy J. Pirlindole: a selective reversible
inhibitor of monoamine oxidase A. A review of its preclinical properties.
Pharmacol Res 1997; 36(1): p.23–33
17. De Wilde J.E., Geerts S., Van Dorfe J. A double–blind randomized placebo–cоntrolled
study of the efficacy and safety of pirlindole, a reversible monoamine oxidase A
inhibitor, in the treatment of depression. Acta Psychiatr Scand.; 1996; 94: p.
404–410
18. Ehlers T, Ritter M. Effects of the tetracyclic antidepressant pirlindole
on sensorimotor performance and subjective condition in comparison to imipramine
and during interaction of ethanol. Neuropsychobiol. 1984; 12 (1): p. 48 – 54
19. Fiedler V.B., Buchheim S., Nitz R.E., Scholtholt J. Hemodynamic effects
of pirlindole, new tetracyclic antidepressant agent. Arzneim. Frsch. 1983; 33:
p. 244–250
20. Kasper S. The pharmacological rationale for the clinical use of
antidepressants J. Clin. Psychiat; 1997, 11:501–504
21. Tanghe A., Geerts S.,Van Dorpe J. Double–blind randomized controlled
study of the efficacy and tolerability of two reversible monoamine oxidase A
inhibitors, pirlindole and moclobemide, in the treatment of depression. Acta
Psychiatr Scand. 1997; 96: p. 134–141
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
