Макролиды: современная концепция применения

Первым из применяемых в клинической практике макролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 году из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Дальнейшее усовершенствование макролидов шло путем изменения размеров макролактонного кольца и боковых цепей с целью получения новых лекарственных средств с более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием. Данный процесс сопровождался и расширением спектра активности in vitro создаваемых антибиотиков.

Обычно макролиды описываются, как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика и размера инокулюма, можно наблюдать и бактерицидное действие (например, в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии).

Макролиды характеризуются не только антибактериальным действием, но и небактериальной активностью (прежде всего противовоспалительным эффектом). Эти особенности, наряду с активностью против Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе, послужили основанием для изучения эффективности препаратов при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Применение макролидов обусловливает рост устойчивости S.pneumoniae и S.pyogenes основных возбудителей внебольничных пневмоний (ВП), острого синусита и тонзилофарингита.

Известно, что устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (>90%) определяется 2 механизмами: модификацией мишени их действия (происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки.

Неоднородной в различных регионах нашей страны представляется резистентность к макролидам S.pyogenes: от 0% (Южный регион) до 25% (Сибирь). При этом в 89,4% случаев резистентность к макролидам была обусловлена метилированием рибосом, а в остальных случаях она связана с активным выведением антибиотика из клетки.

Уровень резистентности Helicobacter pilory к кларитромицину среди взрослых колеблется от 0 до 10%, достигая 28% у детей <5 лет, что отражает более частое применение макролидов в младшей возрастной группе. Обнадеживающим является тот факт, что совместное применение макролидов с ингибиторами протонной помпы в трети случаев восстанавливает чувствительность изначально устойчивых штаммов H.pilory.

Макролиды имеют примерно одинаковый спектр активности in vitro, включающий грамположительных, ряд грамотрицательных, а также внутриклеточных возбудителей (табл. 1). Однако существуют и различия, клиническое значение которых не всегда очевидно. Так, например, против метициллиночувствительных штаммов S.aureus наилучший эффект демонстрируют кларитромицин и миокамицин. В отношении эритромициноустойчивых S.aureus (МПК>2 мг/мл) наилучшую активность in vitro демонстрирует джосамицин. Ни один из макролидов (кроме кетолидов) не проявляет активности против метициллинорезистентных штаммов S.aureus. Все макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой активностью. Однако в отношении резистентных S.pneumoniae (MLS_B фенотип, M фенотип с МПК >8 мг/л) с успехом могут применяться только кетолиды. Кларитромицин in vitro активнее, чем другие макролиды, против C.pneumoniae, L.pneumophila, H.pilory и атипичных микобактерий; азитромицин в отношении M.pneumoniae, L.pneumophila, H.influenzae.

Для макролидов характерно быстрое всасывание в желудочнокишечном тракте. Исключение составляет эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и выраженный мотилиноподобный эффект препарата объясняют его низкую биодоступность. Пища оказывает разнонаправленное влияние на биодоступность макролидов: не влияет на всасывание телитромицина, кларитромицина, джосамицина и мидекамицина ацетата; незначительно понижает биодоступность мидекамицина, азитромицина и значительно эритромицина основания и спирамицина (удлиняет Т_max). Одновременный прием с насыщенной липидами пищей увеличивает биодоступность таблетированной формы азитромицина.

Фармакокинетика макролидов характеризуется выраженной зависимостью от рН среды, при снижении которой в очаге воспаления увеличивается ионизация и часть препарата превращается в неактивные формы. Оптимальный эффект эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при рН>7,5.

В отличие от многих антибактериальных препаратов, макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, где создают высокие концентрации. Это имеет исключительное значение для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина, содержание макролидов в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки, а для азитромицина в сотни раз превышает их сывороточную концентрацию.

Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный активный захват "неутилизированного" микроорганизмами препарата.

Максимальное накопление макролидов наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочнокишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

Метаболизм макролидов осуществляется в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства к ферментам все макролиды могут быть разделены на три группы: а) наибольшим сродством обладают олеандомицин и эритромицин; б) кларитромицин, мидекамицин, джосамицин и рокситромицин характеризуются слабым сродством; в) при применении азитромицина, диритромицина и спирамицина конкурентного связывания с ферментами не происходит.

Продолжительность периода полувыведения (Т_1/2) отличается у различных макролидов и может зависеть от дозы: наибольший Т_1/2 имеет азитромицин (до 96 ч), наименьший эритромицин и джосамицин (1,5 ч).

Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечнопеченочной рециркуляции. Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицин, миокамицин, спирамицин) обладают самостоятельной антимикробной активностью. Причем один из метаболитов кларитромицина 14гидроксикларитромицин характеризуется большей антигемофильной активностью и Т_1/2, чем сам кларитромицин, хотя клиническое значение этого феномена оспаривается.

При циррозе печени может значительно возрастать Т_1/2 эритромицина, спирамицина и джосамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режима введения. И только при применении рокситромицина в данной клинической ситуации обсуждается необходимость снижения дозы.

Антимикробный эффект азитромицина, телитромицина и в некоторой степени кларитромицина в отношении H.influenzae зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации. Для остальных макролидов антимикробный эффект описывается, как зависимый от времени поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 50% временного интервала между последовательным приемом доз. То же правило применимо для названных препаратов и в отношении S.pneumoniae.

Показания к применению макролидов определяются спектром их активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и в определенных случаях противовоспалительным действием. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Высокие концентрации в очаге воспаления делают их альтернативным средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H.pyloriассоциированной патологии (хронический гастрит пангастрит или антральный, язвенная болезнь).

Кларитромицин является средством выбора при терапии H.piloryассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

В последнее время кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)диссеминированных инфекций у ВИЧинфицированных.

Макролиды наряду с фторхинолонами нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C.trachomatis, N.gonorrhoeae, M.hominis и Ureaplasma urealyticum.

Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, он же является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T.gondii) беременных и новорожденных.

Противопоказания и предостережения